通过回顾分析发现该病例有两个特点：

一是患者几次炎症指标检查除中性粒细胞比升高外，其余均正常。二是患者有长期服用「哮喘 1 号」（据说含有地塞米松）用药史，可能造成激素依赖或抵抗。

因此推测患者对激素抗炎反应较差是否和上述特征有关？从这个角度出发，笔者通过查阅指南和文献解读找到了答案。

01慢阻肺炎症并非哮喘炎症，激素不是首选

慢阻肺和哮喘在炎症类型上存在显著差异：哮喘气道的炎症细胞以嗜酸性粒细胞、肥大细胞、巨噬细胞为主，而 COPD 气道的炎症细胞主要为中性粒细胞、巨噬细胞等为主，气道中大量活化嗜酸性粒细胞的浸润是哮喘不同于 COPD 的重要特点之一[1-2]，而研究表明激素对嗜酸性粒细胞的敏感性高于中性粒细胞，因此 2020 GINA 全球哮喘处理和预防策略延续了过去激素在哮喘治疗中的一线推荐，而 2020 年 GOLD 慢阻肺全球倡议则强调血嗜酸性粒细胞 ≥ 300/uL 时使用糖皮质激素才显著获益。

02糖皮质激素对中性粒细胞不敏感性的机制

激素对中性粒细胞抗炎效果下降的机制不明，可能与激素受体亚型 GR β 表达的有关 [3]，其原因可能是 COPD 患者的 GRβ / GRα 较高，损伤 GRα 功能，导致对激素的不敏感。另外，COPD 急性加重期对激素不敏感是稳定期已存在激素不敏感状态的延续，或存在由急性加重期快速增多的中性粒细胞介导的无应答[4]。

另有文献指出糖皮质激素对 COPD 治疗不敏感除中性粒细胞因素外，包括以下因素：

①遗传因素：遗传突变与激素对 COPD 不敏感的发生机制间的直接关系并不明确，但有证据表明，遗传易感性能在 COPD 的发生机制中发挥重要作用 [5]。

②氧化应激和组蛋白脱乙酰酶活性（HDACs）下降：激素可通过竞争结合位点和增强 HDACs 活性等机制阻断炎症信号转导过程，但由于氧化应激反应的持续存在，不仅减少了激素-受体复合物的核移位，阻断了激素的抗炎症反应效应，更重要的是，还明显降低了肺组织中 HDACs 活性 [6-7]。

③激酶信号通路：主要有 p38 丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）升高、磷酸肌醇 3 激酶（PI3K）/Akt 途径 [8-9] 等。

03激素治疗 COPD 气道炎症不敏感的对策

对激素不敏感 COPD 可能需要大剂量的糖皮质激素来控制病情，面临的不良反应风险较高，因此对激素不敏感 COPD 提出合理有效的治疗策略具有重要意义，基于目前对 COPD 气道炎症特征的认识，修复激素功能是应对 COPD 气道炎症激素治疗不敏感的主要对策。

①磷酸二酯酶抑制剂：

茶碱是临床上最为常见的非选择性磷酸二酯酶抑制剂。有研究证实，茶碱可以激活HDAC2，从而逆转激素抵抗[10-11]，茶碱还可通过抑制氧化应激时PI3Kδ的活化来修复激素的功能，从而增加其在激素治疗COPD不敏感时的抗炎作用[12]。

②p38MAPK 抑制剂：

有研究结果表明，COPD 患者肺中 p38MAPK 表达升高，选择性 p38MAPK 抑制剂可减少 COPD 患者血中炎症指标的表达 [13]，另外一种新型 p38MAPK 抑制剂 ph-797804 已经通过了 Ⅱ 期临床试验，可显著改善中重度慢性阻塞性肺疾病患者的肺功能和呼吸困难症状 [14]。

③抗氧化剂：

氧化应激以及氧化物不仅能改变药物作用的靶点，还能降低激素的反应性，而抗氧化剂可以影响核因子 -κB 活化、组蛋白修饰和炎症基因表达 [15]。高剂量 N-乙酰半胱氨酸和羧甲司坦已经被钟南山团队证实可有效用于慢阻肺患者的治疗。

④磷酸肌醇 3 激酶抑制剂：

目前有动物实验证实磷酸肌醇 3 激酶抑制剂可使中粒细胞募集减少 [16]。

另外，长效β受体激动剂作为一种临床上常用的支气管舒张药物广泛应用于慢阻肺患者，联合吸入激素能够产生更好的疗效，并提高激素的反应性。

04激素抗炎 OR 抗菌药抗感染

回到最初的问题，笔者认为该患者无脓痰、无发烧，感染性指标无明显异常，不支持感染引起的急性炎症发作，也不符合 2020 年 GOLD 慢阻肺全球倡议的抗菌药物应用推荐，因此抗菌药物在该患者的治疗中不占主要地位。

但就激素抗炎治疗而言，如前所分析，并不是以加大激素用量为核心，而是以恢复激素敏感性为主要目标。因为与正常受试者相比，慢阻肺患者的 HDAC 酶活更低，且随着疾病加重，HDAC 酶活降低越显著 [17]，即使是高剂量的口服或吸入激素也无法抑制慢阻肺炎症。

事实上大剂量激素可能不仅无法抑制中性粒细胞的炎症反应，而且会破坏中性粒细胞的凋亡，使中性粒细胞持续释放炎性介质、超氧化物和中性粒细胞弹性蛋白酶等，进而导致组织损伤，并使炎症反应持续存在 [5]。该患者治疗第 10 天复查血常规，中性比上升 9 个百分点，是否与大剂量糖皮质激素有关值得怀疑。