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炎症性肠病发病机制和治疗进展

2025-05-22作者：医学论坛报李慧资讯

炎症性肠病发病机制和治疗进展

摘要

炎症性肠病（IBD）是一类病因未明的慢性非特异性肠道炎症性疾病，主要包括溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）。IBD 具有病程漫长、反复发作、并发症多等特点，严重影响患者的生活质量。近年来，随着环境变化、生活方式改变等因素影响，我国 IBD 发病率逐年升高，且发病年龄呈年轻化趋势。尽管目前 IBD 治疗取得了一定进展，但仍有部分患者对治疗反应不佳，且 IBD 发病机制尚未完全明确，因此，进一步探究 IBD 发病机制，寻找有效的治疗靶点和策略具有重要意义。本文将对 IBD 发病机制和治疗进展进行综述。

关键词

炎症性肠病；发病机制；治疗进展；肠道微生态；免疫调节

一、引言

炎症性肠病（IBD）是一种慢性复发性肠道炎症性疾病，主要包括溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）。UC 主要累及结肠黏膜及黏膜下层，病变多自直肠开始，逆行向近段发展，可累及全结肠甚至末端回肠；CD 可累及胃肠道各部位，以末段回肠及其邻近结肠多见，病变呈节段性或跳跃性分布，可累及肠壁全层。IBD 的病因和发病机制尚未完全明确，目前认为是由环境、遗传、免疫及肠道微生物等多因素相互作用所致。IBD 患者常出现腹痛、腹泻、黏液脓血便等症状，严重影响生活质量，且部分患者可并发肠梗阻、肠穿孔、消化道出血、癌变等严重并发症，增加了治疗难度和患者的死亡风险。随着我国经济的快速发展和生活方式的西化，IBD 的发病率呈逐年上升趋势，已成为消化内科领域的重要疾病之一。因此，深入研究 IBD 的发病机制，探索更有效的治疗方法具有重要的临床意义和社会价值。

二、发病机制

2.1 遗传因素

遗传因素在 IBD 的发病中起着重要作用。研究表明，IBD 具有明显的家族聚集性，约 10%-20% 的 IBD 患者有家族史。通过全基因组关联研究（GWAS），已发现超过 200 个与 IBD 相关的易感基因位点，这些基因主要参与免疫调节、肠道屏障功能、微生物识别等过程。例如，NOD2 基因是第一个被发现与 CD 相关的易感基因，其编码的蛋白质可识别细菌细胞壁成分肽聚糖，激活先天性免疫反应。NOD2 基因突变可导致其对细菌识别功能受损，使肠道黏膜对病原体的防御能力下降，从而增加 CD 的发病风险。此外，自噬相关基因 ATG16L1、IRGM 等也与 IBD 发病密切相关，自噬功能异常可能影响肠道上皮细胞对病原体的清除，导致肠道炎症发生。

2.2 肠道微生态失衡

肠道微生态是指寄生于肠道内的微生物群落及其生存环境的总称，对维持肠道正常生理功能和免疫平衡起着关键作用。IBD 患者存在明显的肠道微生态失衡，表现为微生物多样性降低、有益菌减少、有害菌增加。研究发现，IBD 患者肠道内厚壁菌门、拟杆菌门等有益菌数量减少，而变形菌门等有害菌数量增加。肠道微生态失衡可能通过多种途径触发肠道炎症反应。一方面，有害菌过度生长可产生大量内毒素、炎症介质等，直接损伤肠道黏膜屏障，激活肠道免疫系统；另一方面，有益菌减少导致其对肠道黏膜的保护作用减弱，无法有效抑制有害菌生长和维持肠道免疫稳态。此外，肠道微生态失衡还可能影响肠道黏膜免疫系统的发育和功能，使机体对肠道内共生菌和食物抗原产生异常免疫反应，从而引发肠道炎症。

2.3 免疫功能紊乱

免疫功能紊乱是 IBD 发病的核心环节。在正常情况下，肠道免疫系统对肠道内共生菌和食物抗原处于免疫耐受状态，以维持肠道内环境稳定。然而，在遗传、环境、肠道微生态失衡等因素作用下，肠道免疫系统的免疫耐受机制被打破，导致机体对肠道内抗原产生过度免疫反应，引发肠道炎症。IBD 患者肠道黏膜固有层中存在大量活化的免疫细胞，包括 T 淋巴细胞、B 淋巴细胞、巨噬细胞、树突状细胞等。其中，T 淋巴细胞在 IBD 免疫发病机制中起关键作用。CD 患者以辅助性 T 细胞 1（Th1）和辅助性 T 细胞 17（Th17）免疫反应为主，UC 患者则以辅助性 T 细胞 2（Th2）免疫反应较为突出。Th1 细胞分泌的干扰素 -γ（IFN-γ）、肿瘤坏死因子 -α（TNF-α）等细胞因子可促进炎症反应，Th17 细胞分泌的白细胞介素 - 17（IL-17）、白细胞介素 - 21（IL-21）等细胞因子可招募中性粒细胞等炎症细胞至炎症部位，加重肠道炎症损伤。此外，调节性 T 细胞（Treg）数量和功能异常在 IBD 发病中也具有重要意义。Treg 细胞具有抑制免疫反应、维持免疫耐受的作用，IBD 患者肠道黏膜中 Treg 细胞数量减少或功能缺陷，无法有效抑制过度活化的免疫反应，导致肠道炎症持续存在。

2.4 环境因素

环境因素在 IBD 发病中起重要的触发和促进作用。研究表明，吸烟是 CD 发病的重要危险因素，吸烟者患 CD 的风险较非吸烟者增加 2-3 倍，且吸烟可加重 CD 病情、增加复发率。相反，吸烟对 UC 具有一定的保护作用，戒烟可能增加 UC 发病风险。饮食因素也与 IBD 发病密切相关，高糖、高脂肪、高蛋白饮食以及缺乏膳食纤维摄入可能增加 IBD 发病风险。此外，肠道感染、抗生素使用、精神压力等环境因素也可能通过影响肠道微生态、免疫系统等途径，诱发或加重 IBD 病情。

三、治疗进展

3.1 传统药物治疗

3.1.1 氨基水杨酸类药物

氨基水杨酸类药物是治疗 IBD 的常用药物之一，主要包括柳氮磺吡啶（SASP）和 5 - 氨基水杨酸（5-ASA）制剂。SASP 在肠道细菌作用下分解为 5-ASA 和磺胺吡啶，5-ASA 是发挥抗炎作用的主要成分，可抑制肠道黏膜前列腺素合成、清除氧自由基、抑制炎症细胞活性等，从而减轻肠道炎症反应。SASP 适用于轻、中度 UC 患者以及重度 UC 经糖皮质激素治疗缓解后的维持治疗。5-ASA 制剂包括美沙拉嗪、奥沙拉嗪等，其疗效与 SASP 相似，但不良反应明显减少，可用于 UC 的诱导缓解和维持治疗，也可用于轻度 CD 患者的治疗。

3.1.2 糖皮质激素

糖皮质激素具有强大的抗炎和免疫抑制作用，可迅速缓解 IBD 患者的临床症状，适用于中、重度 IBD 患者以及对氨基水杨酸类药物治疗无效的轻、中度患者。常用的糖皮质激素包括泼尼松、泼尼松龙、布地奈德等。泼尼松和泼尼松龙为全身作用激素，长期使用可引起多种不良反应，如感染、骨质疏松、血糖升高、血压升高等。布地奈德为局部作用激素，主要在肠道局部发挥抗炎作用，全身不良反应较少，适用于病变局限在回肠末段、回盲部或升结肠的 CD 患者。糖皮质激素一般用于 IBD 的诱导缓解治疗，不能作为维持治疗药物，长期使用可导致激素依赖和激素抵抗。

3.1.3 免疫抑制剂

免疫抑制剂可通过抑制免疫系统功能，减少炎症介质产生，从而控制 IBD 病情。常用的免疫抑制剂包括硫唑嘌呤（AZA）、巯嘌呤（6-MP）、甲氨蝶呤（MTX）等。AZA 和 6-MP 在体内代谢为 6 - 硫鸟嘌呤核苷酸发挥免疫抑制作用，主要用于对糖皮质激素依赖或不耐受的 IBD 患者的维持治疗，也可用于激素诱导缓解后的维持治疗，以减少复发。MTX 可通过抑制二氢叶酸还原酶，阻断嘌呤和嘧啶合成，抑制免疫细胞增殖和功能，适用于对 AZA 或 6-MP 不耐受或治疗无效的 CD 患者。免疫抑制剂起效较慢，一般需 3-6 个月才能发挥最大疗效，且长期使用可增加感染、骨髓抑制、肝肾功能损害等不良反应风险。

3.2 生物制剂治疗

生物制剂的出现为 IBD 治疗带来了革命性变化，显著提高了 IBD 的治疗效果。生物制剂主要通过特异性阻断炎症细胞因子或免疫细胞表面分子等途径，抑制肠道炎症反应。目前，临床上常用的 IBD 生物制剂包括抗肿瘤坏死因子 -α（TNF-α）制剂、抗整合素制剂、抗白细胞介素 - 12/23（IL-12/23）制剂等。

3.2.1 抗肿瘤坏死因子 -α 制剂

TNF-α 是一种重要的促炎细胞因子，在 IBD 发病中起关键作用。抗肿瘤坏死因子 -α 制剂通过与 TNF-α 特异性结合，阻断其与细胞表面受体结合，从而抑制 TNF-α 的生物学活性，减轻肠道炎症。目前，已上市的抗肿瘤坏死因子 -α 制剂包括英夫利西单抗（IFX）、阿达木单抗（ADA）、赛妥珠单抗（CZP）等。多项临床研究表明，抗肿瘤坏死因子 -α 制剂对中、重度 CD 和 UC 患者具有良好的诱导缓解和维持缓解疗效，可显著改善患者的临床症状、提高生活质量、促进肠道黏膜愈合。然而，部分患者使用抗肿瘤坏死因子 -α 制剂后会出现原发性无应答或继发性失应答，且长期使用可能增加感染、肿瘤等不良反应风险。

3.2.2 抗整合素制剂

整合素是一类细胞表面黏附分子，参与白细胞迁移至炎症部位的过程。抗整合素制剂通过阻断整合素与血管内皮细胞表面配体结合，抑制白细胞向肠道炎症部位迁移，从而减轻肠道炎症。目前，临床上应用的抗整合素制剂主要为维多珠单抗（VDZ），其特异性作用于肠道淋巴细胞归巢受体 α4β7，对中、重度 UC 和 CD 患者具有较好的疗效，尤其适用于对传统药物和抗肿瘤坏死因子 -α 制剂治疗无效或不耐受的患者。VDZ 的不良反应相对较少，主要包括头痛、恶心、上呼吸道感染等，且感染和肿瘤风险较低。

3.2.3 抗白细胞介素 - 12/23 制剂

IL-12 和 IL-23 是两种重要的细胞因子，在调节 Th1 和 Th17 细胞免疫反应中起关键作用。抗白细胞介素 - 12/23 制剂通过阻断 IL-12/23 信号通路，抑制 Th1 和 Th17 细胞免疫反应，从而减轻肠道炎症。目前，已获批用于 IBD 治疗的抗白细胞介素 - 12/23 制剂为乌司奴单抗（UST），其对中、重度 CD 患者具有较好的诱导缓解和维持缓解疗效，尤其适用于对传统药物和抗肿瘤坏死因子 -α 制剂治疗无效的患者。UST 的不良反应主要包括上呼吸道感染、鼻咽炎、头痛等，长期安全性较好。

3.3 新型治疗药物研发

随着对 IBD 发病机制的深入研究，一些新型治疗药物正在研发中，有望为 IBD 患者提供更多的治疗选择。例如，JAK 抑制剂可通过抑制 Janus 激酶信号转导及转录激活因子（JAK-STAT）信号通路，阻断多种细胞因子信号传导，抑制免疫细胞活化和炎症反应。目前，托法替布（tofacitinib）等 JAK 抑制剂已在 IBD 临床试验中显示出一定疗效，但长期安全性仍需进一步观察。此外，肠道微生物调节剂如益生菌、粪菌移植等也在 IBD 治疗研究中取得了一定进展。益生菌可通过调节肠道微生态、增强肠道黏膜屏障功能、抑制炎症反应等途径发挥治疗作用；粪菌移植则是将健康人粪便中的功能菌群移植到患者肠道内，重建患者肠道微生态平衡，从而治疗 IBD。虽然这些新型治疗药物和方法在临床试验中显示出了一定的应用前景，但仍需要更多的研究来验证其疗效和安全性。

3.4 营养支持治疗

营养支持治疗在 IBD 治疗中具有重要地位。IBD 患者由于长期腹泻、腹痛、食欲减退等原因，常存在营养不良，而营养不良又可进一步加重肠道炎症和黏膜损伤，影响疾病预后。因此，合理的营养支持治疗有助于改善 IBD 患者的营养状况、促进肠道黏膜修复、减轻肠道炎症反应。营养支持治疗包括肠内营养和肠外营养。肠内营养是 IBD 患者营养支持的首选方式，可提供营养物质、维持肠道黏膜屏障功能、促进肠道微生态平衡。对于轻度至中度 IBD 患者，可采用口服或管饲的方式给予整蛋白型肠内营养制剂；对于严重营养不良或存在肠道梗阻、肠瘘等并发症的患者，可先采用肠外营养支持，待病情稳定后逐渐过渡到肠内营养。此外，对于存在微量元素和维生素缺乏的 IBD 患者，应及时补充相应的营养素。

3.5 手术治疗

虽然大多数 IBD 患者可通过药物治疗控制病情，但部分患者仍需手术治疗。手术治疗的主要适应证包括肠梗阻、肠穿孔、消化道大出血、癌变、药物治疗无效的重症患者等。UC 患者的手术方式主要为全结肠切除加回肠储袋肛管吻合术（IPAA），可彻底切除病变结肠，改善患者症状，提高生活质量。CD 患者的手术治疗较为复杂，由于 CD 病变呈节段性分布且易复发，手术切除范围应根据病变部位、严重程度等综合考虑，手术方式包括病变肠段切除术、肠短路手术、肠造瘘术等。手术后 CD 患者仍需长期药物治疗以预防复发。

四、结论

炎症性肠病是一种多因素导致的慢性肠道炎症性疾病，其发病机制涉及遗传、肠道微生态、免疫功能紊乱及环境等多个方面。近年来，随着对 IBD 发病机制的深入研究，IBD 治疗取得了显著进展，传统药物、生物制剂以及新型治疗药物和方法为 IBD 患者提供了更多的治疗选择，显著改善了患者的临床症状和生活质量。然而，目前 IBD 治疗仍面临诸多挑战，如部分患者对治疗反应不佳、生物制剂的耐药和不良反应问题、新型治疗药物的长期安全性等。因此，未来需要进一步加强 IBD 发病机制研究，探索更有效的治疗靶点和策略，同时优化现有治疗方案，提高 IBD 治疗效果，改善患者预后。此外，加强对 IBD 患者的管理和教育，提高患者对疾病的认识和自我管理能力，对于控制疾病进展、提高生活质量也具有重要意义。

稿件来源：浙江大学医学院附属邵逸夫医院--曹倩

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炎症性肠病发病机制和治疗进展

炎症性肠病发病机制和治疗进展

摘要

关键词

一、引言

二、发病机制

2.1 遗传因素

2.2 肠道微生态失衡

2.3 免疫功能紊乱

2.4 环境因素

三、治疗进展

3.1 传统药物治疗

3.1.1 氨基水杨酸类药物

3.1.2 糖皮质激素

3.1.3 免疫抑制剂

3.2 生物制剂治疗

3.2.1 抗肿瘤坏死因子 -α 制剂

3.2.2 抗整合素制剂

3.2.3 抗白细胞介素 - 12/23 制剂

3.3 新型治疗药物研发

3.4 营养支持治疗

3.5 手术治疗

四、结论

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