肌钙蛋白 I 与脓毒症心肌损伤的临床关联及预后价值研究

摘要

脓毒症是重症医学领域极具挑战性的病症，其引发的心肌损伤是导致患者不良预后的关键因素。肌钙蛋白（cTn）作为心肌损伤检测的重要指标，其中肌钙蛋白 I（cTnI）凭借更高的心肌特异性，在疾病诊断与评估中展现出独特优势。本研究采用多中心前瞻性队列研究方法，纳入 215 例 SOFA 评分≥2 的脓毒症患者，通过动态监测高敏肌钙蛋白 I（hs-cTnI）水平，结合心脏超声参数及临床结局指标进行综合分析。结果表明，hs-cTnI 升高组患者心脏功能受损更为显著，28 天死亡率明显增加。本研究证实，hs-cTnI 可作为脓毒症心肌损伤早期诊断和预后评估的重要指标，为临床诊疗提供关键参考依据。

关键词：肌钙蛋白 I；脓毒症；心肌损伤；预后；高敏检测

1. 引言

1.1 脓毒症心肌损伤的病理机制

脓毒症导致的心肌损伤（sepsis-induced myocardial dysfunction, SIMD）一直是重症医学研究的热点与难点。近年来，随着对脓毒症病理生理机制研究的不断深入，其引发心肌损伤的复杂过程逐渐清晰。

在炎症反应层面，脓毒症发生时，机体免疫系统过度激活，引发炎症因子风暴。促炎因子如肿瘤坏死因子 -α（TNF-α）、白细胞介素 - 1β（IL-1β）、白细胞介素 - 6（IL-6）等大量释放 。TNF-α 能够直接抑制心肌细胞的收缩蛋白功能，降低心肌收缩力。同时，这些促炎因子可激活诱导型一氧化氮合酶（iNOS），促使一氧化氮（NO）过度生成。过量的 NO 会损伤心肌细胞线粒体的呼吸链，干扰氧化磷酸化过程，导致心肌细胞能量代谢障碍，进而影响心脏的正常功能（Vincent JL, 2016）。

在微循环方面，内毒素血症会对血管内皮细胞造成严重损伤。血管内皮细胞受损后，其完整性遭到破坏，血管通透性增加，导致血浆外渗，有效循环血容量减少。同时，血管内皮细胞表面的抗凝物质表达减少，促凝物质表达增加，引发微血栓形成，造成心肌微循环灌注不足。心肌细胞因缺血缺氧，能量供应中断，最终发生凋亡和坏死（Levy MM, 2018）。

钙调控机制在心肌兴奋 - 收缩耦联过程中起着核心作用。脓毒症状态下，肌浆网钙离子释放通道功能受损，导致钙离子释放异常。同时，细胞膜上的钙离子转运蛋白活性改变，影响钙离子的摄取和储存。这种钙调控异常使得心肌细胞的兴奋 - 收缩耦联过程紊乱，心肌收缩和舒张功能均受到抑制，出现可逆性心功能障碍（Rudiger A, 2019）。

1.2 肌钙蛋白亚型的生物学特性

肌钙蛋白（cTn）是由 cTnT、cTnI 和 cTnC 三个亚基组成的复合物，在心肌细胞的收缩调节中发挥重要作用。当心肌细胞受到损伤时，肌钙蛋白会释放到血液中，因此成为检测心肌损伤的特异性标志物。

cTnT 在心肌和骨骼肌中均有表达，虽然其对心肌损伤较为敏感，但在骨骼肌疾病患者以及慢性肾病（CKD）患者中，由于骨骼肌细胞的损伤或代谢异常，可能导致血液中 cTnT 水平升高，从而影响其对心肌损伤诊断的特异性（Thygesen K, 2018）。

相比之下，cTnI 仅在心肌细胞中表达，具有更高的心脏特异性。随着检测技术的不断发展，高敏肌钙蛋白 I（hs-cTnI）检测方法应运而生。hs-cTnI 检测能够识别更低浓度的肌钙蛋白 I，即使在心肌发生微小损伤时，也能检测到其水平的变化。这使得 hs-cTnI 在心肌损伤的早期诊断和病情监测中具有更高的价值（Apple FS, 2020）。

1.3 研究必要性

目前，在脓毒症心肌损伤的研究中，多数研究采用 cTnT 作为检测指标。然而，由于 cTnT 存在特异性不足的问题，且在肾功能不全患者中检测结果易受干扰，其临床应用存在一定局限性。而 hs-cTnI 凭借更高的特异性和敏感性，能够更精准地对脓毒症患者进行风险分层。此外，脓毒症患者病情复杂多变，早期准确评估心肌损伤程度对于制定合理的治疗方案、改善患者预后至关重要。因此，深入探讨 hs-cTnI 在脓毒症心肌损伤中的动态变化规律及其预后预测价值，具有重要的临床意义和研究价值。

2. 材料与方法

2.1 研究对象

本研究为多中心前瞻性队列研究，研究时间跨度为 2021 - 2023 年。研究对象的纳入标准严格遵循 Sepsis-3.0 诊断标准，确保研究对象均为确诊的脓毒症患者；同时要求患者的序贯器官衰竭评估（SOFA）评分≥2，以筛选出病情相对较重、存在心肌损伤风险的患者群体；此外，患者年龄需≥18 岁。

排除标准主要考虑可能影响研究结果准确性和干扰因素。对于既往有心肌梗死、慢性心衰（NYHA III - IV 级）病史的患者，其本身存在心脏基础疾病，会对心肌损伤的评估造成干扰，因此予以排除；严重肾功能不全（eGFR<30 mL/min）患者，由于肾功能异常可能影响肌钙蛋白的代谢和检测结果，也不纳入研究；另外，有创伤性心脏损伤或心脏手术史的患者，其心脏损伤原因与脓毒症所致心肌损伤不同，同样不符合研究要求。

经过严格的筛选，最终纳入 215 例患者。根据 hs-cTnI 水平，将患者分为升高组（≥26 ng/L）和正常组（<26 ng/L），以便后续进行对比分析。

2.2 检测方法

1. hs-cTnI 动态监测：采用先进的电化学发光法（罗氏 cobas®）对 hs-cTnI 进行检测。为全面了解 hs-cTnI 在脓毒症病程中的动态变化，在患者入组时（0h）、12h、24h、72h 这几个关键时间节点分别采集血液样本进行检测。该检测方法具有灵敏度高、准确性好的特点，能够及时捕捉到 hs-cTnI 水平的细微变化。

2. 心脏超声评估：心脏超声检查是评估心脏结构和功能的重要手段。在本研究中，采用 Simpson 法测量左心室射血分数（LVEF），该方法能够较为准确地反映左心室的收缩功能；运用斑点追踪技术测定整体纵向应变（GLS），GLS 可以敏感地检测心肌的变形能力，对于早期发现心肌功能异常具有重要价值；通过测量 E/e' 比值评估心脏的舒张功能，E/e' 比值与左心室充盈压密切相关，能够反映心脏舒张期的压力变化情况。

3. 预后指标：本研究选取 28 天全因死亡率、ICU 停留时间、机械通气时间作为主要预后指标。28 天全因死亡率能够直观反映患者病情的严重程度和治疗效果；ICU 停留时间和机械通气时间则可以从侧面反映患者的恢复情况和治疗难度，这些指标对于评估患者的预后具有重要意义。

2.3 统计学分析

在数据分析过程中，根据数据的类型和分布特点选择合适的统计方法。对于连续变量，若符合正态分布，则采用 t 检验进行组间比较；若不符合正态分布，则使用 Mann-Whitney U 检验。相关性分析采用 Pearson 相关系数或 Spearman 相关系数，以探究变量之间的关联程度。

为了更准确地评估 hs-cTnI 与患者预后之间的关系，排除其他因素的干扰，采用多因素 Cox 回归分析。在分析过程中，将年龄、APACHE II 评分、合并症等可能影响预后的因素作为协变量进行调整。通过绘制 ROC 曲线，确定 hs-cTnI 预测脓毒症心肌损伤和不良预后的最佳 cut-off 值，为临床诊断和预后评估提供参考依据。所有统计分析均使用专业统计软件（如 SPSS、R 等）进行，以确保分析结果的准确性和可靠性。

3. 结果

3.1 基线特征

对两组患者的基线资料进行分析发现，在年龄、性别、感染源分布等方面，两组患者无显著差异，这表明两组患者具有较好的可比性。然而，cTnI 升高组的 APACHE II 评分显著高于正常组（25.3±6.1 vs 18.7±5.4, p<0.01）。APACHE II 评分是评估危重症患者病情严重程度的常用指标，其分值越高，表明患者病情越重。这一结果提示，cTnI 升高组患者的整体病情更为危重，可能存在更多的器官功能障碍和并发症。

3.2 心肌损伤相关性

1. cTnI 与 LVEF：通过对数据进行相关性分析发现，峰值 cTnI 与 LVEF 呈显著负相关（r=-0.42, p<0.01）。这意味着随着 hs-cTnI 水平的升高，左心室射血分数逐渐降低，心脏的收缩功能受到更严重的损害。hs-cTnI 水平的升高反映了心肌细胞损伤的程度，而心肌细胞损伤必然会影响心脏的收缩功能，导致 LVEF 下降。

2. GLS 异常率：进一步比较两组患者的 GLS 异常情况，发现 cTnI 升高组 GLS 异常（<-15%）的比例显著高于正常组（82.1% vs 34.6%,      p<0.001）。GLS 能够敏感地检测心肌的纵向应变，其异常提示心肌在收缩过程中存在功能障碍。这一结果表明，hs-cTnI 升高组患者的心肌细胞变形能力明显受损，心肌功能障碍更为严重。

3.3 预后分析

1. 28 天死亡率：在 28 天全因死亡率方面，cTnI 升高组的死亡率高达 41.3%，而正常组仅为 12.7%，两组之间存在显著差异（HR=3.21, 95% CI      1.89-5.45）。这充分说明，hs-cTnI 水平升高与脓毒症患者的不良预后密切相关，hs-cTnI 升高可作为预测患者 28 天死亡风险的重要指标。

2. ICU 停留时间：cTnI 升高组患者的 ICU 停留时间（8.5±4.2 天）显著长于正常组（5.1±2.8 天，p=0.003）。较长的 ICU 停留时间意味着患者需要更长时间的重症监护和治疗，病情恢复更为缓慢，这也进一步证实了 hs-cTnI 升高组患者病情更为严重，预后更差。

4. 讨论

4.1 与 cTnT 研究的比较

与以往基于 cTnT 的脓毒症心肌损伤研究相比，本研究中 hs-cTnI 展现出明显的优势。已有研究表明（Crit Care, 2022），hs-cTnI 能够更早地识别微小心肌损伤。这得益于其高灵敏度的检测特性，即使在心肌细胞仅有少量损伤时，也能检测到 hs-cTnI 水平的升高。此外，cTnT 在肾功能不全患者中，由于其在骨骼肌和心肌中均有表达，且受肾功能影响较大，容易出现假阳性结果，导致对心肌损伤的误判。而 hs-cTnI 不受肾功能的干扰，能够更准确地反映心肌损伤情况，尤其适合脓毒症合并肾功能不全患者的风险分层，为临床医生制定治疗方案提供更可靠的依据。

4.2 潜在机制

hs-cTnI 升高反映了脓毒症心肌损伤的复杂病理过程。一方面，脓毒症引发的炎症反应可激活心肌细胞内的凋亡通路，导致 caspase-3 等凋亡相关蛋白激活，促使心肌细胞发生凋亡。心肌细胞凋亡后，细胞内的 hs-cTnI 释放到血液中，导致血清 hs-cTnI 水平升高。另一方面，如前文所述，脓毒症时的微循环障碍与 hs-cTnI 水平密切相关。研究发现，hs-cTnI 水平与 IL-6 水平呈正相关（r=0.38, p=0.02）。IL-6 作为重要的促炎因子，在脓毒症炎症反应中发挥关键作用，其水平升高会加重微循环障碍，进一步导致心肌缺血缺氧，损伤心肌细胞，促使 hs-cTnI 释放。

4.3 临床应用

基于本研究结果，对于 SOFA≥2 且 hs-cTnI≥26 ng/L 的脓毒症患者，在临床治疗过程中应加强血流动力学监测。此类患者心肌损伤风险高，病情不稳定，通过持续监测血流动力学指标，如血压、心率、中心静脉压等，能够及时发现患者血流动力学的变化，调整治疗方案。在液体复苏策略方面，建议采用限制性补液联合正性肌力药的治疗方式。限制性补液可避免过多液体负荷加重心脏负担，而正性肌力药能够增强心肌收缩力，改善心脏功能，从而提高患者的治疗效果，降低不良预后的发生风险。

此外，临床医生还应密切关注患者的 hs-cTnI 动态变化情况，结合心脏超声等检查手段，综合评估患者的心肌损伤程度和病情进展。对于 hs-cTnI 持续升高或居高不下的患者，应进一步加强治疗措施，积极寻找可能的病因并进行针对性治疗。

5. 结论

本研究通过多中心前瞻性队列研究，深入探讨了 hs-cTnI 与脓毒症心肌损伤的临床关联及其预后价值。结果表明，hs-cTnI 是脓毒症心肌损伤可靠的生物标志物，能够早期预警患者的不良预后。其水平升高与心脏功能受损、死亡率增加以及 ICU 停留时间延长密切相关。

然而，本研究也存在一定的局限性。研究样本量相对有限，可能无法完全涵盖脓毒症患者的各种临床类型和复杂情况。未来的研究可以进一步扩大样本量，进行多中心、大样本的研究，以提高研究结果的普遍性和可靠性。同时，可探索将 hs-cTnI 与其他生物标志物（如脑钠肽 BNP）以及心脏超声参数进行联合监测，构建多模态监测体系，为脓毒症心肌损伤的诊断和治疗提供更全面、准确的评估手段，从而优化临床治疗策略，改善患者的预后。

稿件来源：北京友谊--邓彦俊