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pCR＝终点站？权威期刊同期发表，一场肺癌治疗的学术交锋 | 今日前沿

2025-03-17作者：CMT琳资讯

原创

近年来，免疫治疗在非小细胞肺癌（NSCLC）围手术期的应用取得了显著进展。新辅助化疗联合免疫治疗（chemoimmunotherapy）显著提高了病理学完全缓解（pCR）率，并改善了患者的无事件生存（EFS）期。然而，对于达到pCR的患者是否应该在手术后继续接受辅助免疫治疗，学界尚存争议。

2025年1月，《胸部肿瘤学杂志》（Journal of Thoracic Oncology，JTO）同期发表了两篇观点对立的文章，分别以“不应接受辅助免疫治疗”和“应该接受辅助免疫治疗”为立场进行论证。本文将梳理双方的核心论点和证据，带大家一窥这场学术争议的全貌。

不应该

观点一：新辅助化疗免疫治疗后达到pCR的患者不应该接受辅助免疫治疗。

达到pCR意味着新辅助治疗已经取得了极佳的效果，无需进一步的辅助治疗。

辅助免疫治疗可能带来的风险和成本，包括经济负担、时间成本以及不良事件的风险，不应忽视。

现有数据表明，pCR患者在新辅助治疗后预后良好，辅助治疗的额外益处有限。

主要依据：

pCR患者的优异生存数据：

CheckMate-816试验中，新辅助化疗联合纳武利尤单抗后达到pCR的患者2年EFS率为93%，4年总生存（OS）率为95%，显示了极佳的长期预后。

NADIM-2试验中，pCR患者的2年无进展生存（PFS）率达100%，进一步支持了pCR患者的良好预后，提示辅助治疗可能无必要。

缺乏直接获益证据：

现有围手术期试验（如KEYNOTE-671、CheckMate-77T）中，pCR亚组的EFS差异无统计学意义。例如，CheckMate-77T中pCR患者的EFS风险比为0.58（95% CI: 0.14–2.40），置信区间宽且结果不显著。

BR.31试验显示，辅助度伐利尤单抗未能显著改善生存，进一步质疑辅助免疫治疗的价值。

风险与负担：

经济成本：额外1年的免疫治疗费用高昂。

毒性风险：围手术期方案（如CheckMate-77T）的3级以上不良事件（AE）发生率（32%-63%）高于单纯新辅助治疗（33%）。

生活质量：长期治疗影响患者康复和社会功能。

替代标志物的支持：

ctDNA清除与pCR高度相关。CheckMate-816中93%的pCR患者术后ctDNA阴性，提示系统性疾病已控制。

结论：在缺乏明确生存获益的情况下，对pCR患者继续辅助治疗不符合“最小化伤害”原则，应避免过度治疗。

应该

观点二：新辅助化疗免疫治疗后达到pCR的非小细胞肺癌患者应该接受辅助免疫治疗。

达到pCR并不意味着治愈，仍有复发风险，辅助免疫治疗可以进一步降低复发风险，提高治愈可能。

pCR是一个重要的预后指标，但不应作为决定是否进行辅助治疗的唯一依据。

现有数据支持辅助免疫治疗在pCR患者中的潜在益处，尽管数据尚不完全成熟。

主要依据：

pCR的局限性：

pCR定义为术后原发灶和淋巴结中无存活肿瘤细胞，但其评估存在局限性。例如，病理学家可能因炎症反应或样本遗漏而误判pCR，且微小残留病灶（如循环肿瘤DNA）可能未被检测到。

国际肺癌研究协会（IASLC）的多中心研究显示，尽管pCR的判读一致性较高（κ=0.94），但社区病理医生之间可能存在差异（尤其是黏液腺癌的鉴别）。

pCR≠治愈：

化疗时代的Meta分析表明，pCR患者的5年OS率为63%，提示仍有近40%患者复发或死亡。

新辅助免疫治疗时代，CheckMate-816试验中pCR患者的4年OS率为95%，但随访时间尚短，长期数据仍不充分。

辅助免疫治疗的潜在获益：

CheckMate-77T和KEYNOTE-671试验的亚组分析显示，无论是否达到pCR，接受围手术期免疫治疗（即新辅助+辅助）的患者EFS数据均优于仅新辅助治疗。例如，KEYNOTE-671中，接受辅助帕博利珠单抗的患者中位OS期未达到，而安慰剂组为52.4个月（HR=0.72）。

与HER2阳性乳腺癌的类比：即使达到pCR，持续抗HER2治疗仍可降低复发风险。

早期干预微转移病灶：

辅助免疫治疗可能通过清除术后残留的微转移灶提高治愈率。CheckMate-77T中，围手术期纳武利尤单抗使复发或死亡风险降低40%（HR=0.61）。

结论：基于现有证据，即使患者达到pCR，辅助免疫治疗仍可能提供额外生存获益，且风险可控。

争议焦点与对比分析

pCR的预后价值是否足够可靠？

支持方：强调pCR判读的潜在误差和微转移风险，认为辅助治疗是“保险策略”。

反对方：引用多试验中pCR患者的高生存率，认为其预后足够乐观，无需额外干预。

辅助治疗的绝对获益是否明确？

支持方：依赖亚组分析和风险比（如KEYNOTE-671的HR=0.72），认为趋势支持获益。

反对方：指出统计学效力不足（如宽置信区间）和跨试验比较的局限性，认为证据不充分。

风险收益比如何权衡？

支持方：接受一定毒性以换取潜在生存改善，尤其针对高风险人群（如Ⅲ期患者）。

反对方：强调经济负担和毒性累积，认为pCR患者属于低危群体，额外治疗弊大于利。

未来研究方向

精准分层：结合ctDNA、肿瘤突变负荷（TMB）等标志物，识别真正高危患者。

头对头比较：设计新辅助对比围手术期免疫治疗的随机试验，直接评估辅助治疗的增量价值。

长期随访：延长现有试验的随访时间，明确pCR患者的远期复发模式。

目前，是否对pCR患者继续辅助免疫治疗仍无定论。两篇文章作者分别从“潜在获益”和“风险可控”出发，主张积极干预；或者以“优异预后”和“最小化伤害”为由，反对过度治疗。

这一争议反映了肿瘤治疗中普遍存在的“加法”与“减法”策略之争。未来需通过更精准的生物标志物和更严谨的临床试验，为个体化决策提供依据。对于临床医生而言，在现有证据下，与患者充分沟通治疗目标、风险偏好及经济条件，或许是平衡争议的最佳途径。

参考文献：

1. Uprety D, et al. Adjuvant immunotherapy should be used in patients with non-small cell carcinoma with a pathologic complete response to neoadjuvant immunotherapy. J Thorac Oncol. 2025;20:34-38.

2. Phillips WJ, et al. Adjuvant immunotherapy should not be used in patients with a pathologic complete response to neoadjuvant chemoimmunotherapy. J Thorac Oncol. 2025;20:30-33.

编辑 | 中国医学论坛报社黄琳琳

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