近期，美国食品和药物管理局（FDA）通过了纳武利尤单抗和ipilimumab免疫联合疗法的加速审批，索拉非尼经治的晚期肝细胞癌患者喜获新的治疗选择。在此之前，纳武利尤单抗单药已被批准用于之前接受过索拉非尼治疗的晚期HCC患者中，而新联合疗法显示，患者客观缓解率是纳武利尤单抗单药治疗的两倍以上。

FDA此次批准基于单臂Ⅰ/Ⅱ期临床研究——CheckMate-040（NCT01658878），研究入选148例先前接受过索拉非尼治疗的晚期HCC患者，对该免疫联合疗法的三种不同剂量方案进行了验证。

研究简介

该研究是一项开放标签的1/2期临床研究，包含一组纳武利尤单抗联合ipilimumab用于既往索拉非尼治疗后进展或索拉非尼不耐受的肝细胞癌患者。PD-L1表达和不表达患者均可入组。主要入组标准包括经组织学确认的肝细胞癌，肝硬化状态为Child-Pugh A级。其他入组标准包括活动性HCV感染、活动性HBV感染，或非感染的患者。排除标准包括患有活动性自身免疫性疾病、脑转移、肝性脑病病史、临床显著腹水、HIV感染、以及活动性HBV和HCV共感染、或HBV和HDV共感染。已知的纤维板层肝细胞癌、肉瘤样肝细胞癌，以及患有混合型肝细胞癌-胆管细胞癌的患者亦不可纳入研究。共计49例患者接受每三周一次的纳武利尤单抗 1mg/kg（静脉注射）联合ipilimumab 3mg/kg（静脉注射）治疗，之后每两周一次使用纳武利尤单抗240mg治疗，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。主要疗效结局为由BICR根据RECIST v1.1和mRECIST评估的客观缓解率及缓解持续时间。 

FDA的批准基于该研究的其中一个亚组，即49例患者每3周1次静脉注射1 mg/kg的纳武利尤单抗联合3 mg/Kg的ipilimumab ，随后每2周接受1次240 mg的纳武利尤单抗治疗，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

在至少随访28个月后，有33％的患者（16例/49例）出现病情缓解，其中8％（4/49）出现完全缓解，而24％（12/49）出现部分缓解。根据缓解持续时间，有88％的患者缓解至少持续6个月，至少56％的患者缓解持续12个月，至少31％的患者缓解持续24个月。值得注意的是，无论基线肿瘤PD-L1的状态如何，对该联合疗法均有治疗反应。

研究意义 

早在2017年，纳武利尤单抗单药疗法获批用于晚期肝细胞癌，根据之前154例患者的研究结果，患者每2周静脉注射3 mg / kg的纳武利尤单抗，客观缓解率为14.3％（154例患者中的22例），其中3例（1.9％）显示出完全缓解，19例（12.3％）显示为部分缓解。缓解持续时间从3.2到38.2个月以上不等；其中91％的患者缓解时间≥6个月，55％的患者缓解时间≥12个月。 免疫联合疗法的客观缓解率达到纳武利尤单抗单药治疗的2倍以上。

该研究的首席研究员，洛杉矶南加州大学诺里斯综合癌症中心的Anthony B. El-Khoueiry博士指出，“肝细胞癌是一种高度恶性的侵袭性疾病，亟需多元化治疗手段。CheckMate-040研究结果证实了纳武利尤单抗联合ipilimumab疗法用于经治晚期肝癌患者的治疗潜力。 肝癌协会主席兼创始人Andrea Wilson也表示，FDA的批准为以前应用过索拉非尼治疗的肝癌患者提供了新选择，也为患者带来了更多希望。

安全性数据

在我们欣喜该联合治疗疗效的同时，也要注意治疗相关的不良反应。

CheckMate -040在49例患者中评估了使用纳武利尤单抗1 mg/kg联合 伊匹木单抗 3 mg/kg治疗的安全性。根据美国临床肿瘤学会（ASCO）2019年年会的研究摘要，在CheckMate-040研究中，纳武利尤单抗联合ipilimumab总体上具有可接受的安全性。根据研究数据，37％的患者出现3～4级治疗相关不良事件（TRAE），其中最常见的是瘙痒和皮疹。 5％的患者因为3～4级TRAE导致停药。其中纳武利尤单抗与以下警告和注意事项相关，包括免疫介导的非感染性肺炎、结肠炎、肝炎、内分泌病变、肾炎及肾功能不全、皮肤不良反应、脑炎等，另外还有输液反应以及胚胎及胎儿毒性。ipilimumab则对免疫介导的不良反应有黑框警告。

注：

纳武利尤单抗单药已被批准用于治疗不可切除或转移性黑色素瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌和经典霍奇金淋巴瘤。

纳武利尤单抗与伊匹单抗的免疫联合疗法也被批准用于黑色素瘤和肾细胞癌的治疗。

来源：medscape

编译 | mirage