DPN的发病机制复杂多样，包括高血糖、脂代谢紊乱和胰岛素信号通路异常等引发的病理生理变化。这些机制导致神经元、神经胶质细胞和血管内皮细胞的不可逆损伤。

高血糖通过氧化应激、多元醇通路及蛋白质非酶糖化反应等途径，加速神经损伤并引发神经血管单元功能紊乱。

DPN的发病机制复杂，研究其发病的特定分子途径以研发针对性治疗手段是当前研究热点。目前认为DPN发病与细胞Na⁺‐K⁺‐ATP酶表达下调、线粒体功能障碍、DNA损伤及炎症因子水平升高有关，最终导致神经元、神经胶质细胞等发生不可逆性损伤。

最新研究显示，DPN发生还与肠道菌群失调、氨基酸代谢紊乱及施万细胞（schwann cell，SC）功能障碍等相关。

近年来，肠道菌群与DPN的关系逐渐受到关注。研究显示，针对DPN小鼠模型，给予抗生素治疗后可有效减轻热和机械异常疼痛；而通过接受健康小鼠的粪便移植后，DPN小鼠的神经性疼痛则得到了完全缓解。

有学者采用孟德尔随机化分析，发现某些特定肠道菌群可降低或增加DPN的发生风险，针对改善肠道菌群多样性和组成的干预措施具有相当大的潜力，可作为潜在治疗策略。但目前该领域的研究尚处于早期阶段。

非必需氨基酸，如丝氨酸等，不仅参与能量代谢与肽链合成，还是神经鞘磷脂的关键成分。

已有研究表明，低水平的丝氨酸是周围神经病变的危险因素。发表在《自然》的一项研究显示，通过限制丝氨酸摄入并结合高脂饮食，在糖尿病小鼠模型中可观察到热痛觉与触觉敏感度的下降、运动神经传导速度的减慢，表明丝氨酸稳态异常可能与DPN有关联。

进一步实验发现，给予富含丝氨酸的饮食后，小鼠血浆和肝脏中的丝氨酸水平得以恢复，且热痛觉和触觉敏感度也有所改善，提示补充丝氨酸可能对缓解DPN具有潜在疗效。同时，也提示丝氨酸缺乏可能是DPN新的危险因素。

以往针对DPN的研究多集中在神经元上，近期研究表明SC功能障碍与DPN关系密切。

高糖环境下，多种病理因素包括氧化应激、炎症反应以及细胞自噬能力下降等共同作用，损害SC细胞的结构和功能，导致髓鞘形成受抑、神经营养因子分泌减少、能量供应受损以及轴突再生能力下降等，最终导致DPN发生及进展。

研究表明，在小鼠模型中，敲除SC中Ago2基因诱发SC功能障碍，导致脱髓鞘和神经变性，显著降低神经传导速度，证实了SC在DPN发病机制中的重要角色。

近年来，代谢组学成为DPN研究的热点。一项发表在《自然评论—疾病导论》（Nature Reviews Disease Primers）的研究显示，合并DPN的T2DM患者的氨基酸和脂质代谢产物显著不同。

国内有研究发现，DPN的发生与氨基酸、碳水化合物、脂肪酸及有机酸的代谢紊乱密切相关。其中，β-丙氨酸和己酸等代谢物可能成为生物标志物，而乙醛酸和二羧酸代谢显著变化则与DPN的发病机制相关。

此外，脂质代谢紊乱可能通过神经线粒体功能损伤加剧DPN的发生。

例如，保护神经血管单元、基于代谢组学的精准干预，以及抑制小胶质细胞活化的抗炎策略均显示出潜在的治疗价值。

神经传导速度测量和神经活检是DPN的传统诊断手段，尽管这些方法在临床中具有较高的诊断价值，但其侵入性和复杂性限制了广泛应用。

近年来，工具在灵敏度和便捷性方面的改良显著提升了其临床适用性。皮肤内膜神经纤维密度测量作为一种微创方法，为小纤维神经病变的诊断提供了新的可能性。

此外，新兴高分辨率神经成像技术（如光学相干断层扫描和磁共振神经成像）在早期发现神经损伤方面展现出良好的应用前景。

目前，DPN的诊断和分型仍面临诸多挑战，包括早期症状的不典型性和现有评估工具的局限性。准确识别不同类型DPN的患者需要结合症状、体征和神经电生理学结果的综合评估，但在实际应用中，如何优化这些方法以提高诊断精准度和临床实用性，仍是一个亟待解决的问题。

维生素B₁₂在维持和再生周围神经方面起着重要作用，其衍生物甲钴胺已广泛应用于临床。苯磷硫胺是维生素B₁衍生物，DPN患者在接受5周治疗后，神经病变症状显著改善，且未出现严重不良事件。

某些降糖药也显示出神经营养的潜力。研究显示，二肽基肽酶-4抑制剂（DPP-4i）通过上调具有神经营养作用的垂体腺苷酸环化酶激活肽，促进轴突生长。

此外，DPP4i也是一种有效的抗氧化剂，通过增加谷胱甘肽而缓解神经疼痛。多种神经系统疾病模型中报道了胰高糖素样肽-1的神经营养和保护作用。这些降糖药能否成为DPN的治疗药物，值得进一步研究证实。

抗氧化剂类药物通过抑制神经内氧化应激状态、增加血流量、加快神经传导速度等，改善DPN症状、延缓其进展。α-硫辛酸是一种强大的抗氧化剂，已广泛应用于临床。一些新激素和抗氧化剂，如N-乙酰半胱氨酸、褪黑素、抗氧化维生素、辅酶Q10等均具有抗氧化活性，表现出神经保护的特性。