简介

抗血栓药物在预防血栓栓塞事件方面有效，但存在脑出血（ICH）的风险。基于脑出血发生部位的病理学差异可能会影响抗血栓药物使用和脑出血事件之间的关联。幕上深部（非脑叶）脑出血通常是由高血压导致的穿支小动脉硬化引起的。尽管中-重度小动脉硬化也可能是脑叶出血的原因，但在42%的病例中，中-重度小动脉硬化与脑淀粉样血管病（CAA）共存，而CAA是15%的脑叶出血病例中唯一存在的基础微血管病。

一项关于口服抗凝剂（OAC）相关脑出血与非OAC相关脑出血患者神经影像学结果的荟萃分析显示，脑叶出血的合并相对危险度（RR）为1.02[95% CI 0.89-1.17]，深部出血的合并RR为0.94[95% CI 0.88-1.00]。未纳入此荟萃分析的后续研究报告称，随着抗凝剂的使用，无论脑叶和非脑叶部位脑出血事件发生率均提高了。目前还没有基于人群的研究提出关于服用直接口服抗凝剂（DOAC）与不同部位脑出血事件之间的风险评估。

关于使用抗血小板聚集药物后脑叶出血与非脑叶出血之间风险比较的研究中有报告中性结果，有报告脑叶出血风险更高，但没有研究提供关于氯吡格雷的风险评估。我们进行了这项基于人群的研究，以进一步探讨使用OAC和抗血小板聚集药物与不同部位脑出血风险的关系。

研究方法

这项基于人群的病例对照研究是在南丹麦大区（RSD）使用全国登记处的数据进行的。当怀疑患者发生卒中时，通过使用绿色通道获取神经影像对患者进行评估。患者随后被转移到卒中病房接受专业护理。作为丹麦的五大区之一，RSD有120万人口，就社会人口和健康相关特征而言，是丹麦人口的代表。在这项研究中，研究人群是2009-2018年居住在RSD的所有50岁及以上居民。

我们使用丹麦卒中登记处和丹麦国家患者登记处来确定研究期间RSD所有首次出现自发性脑出血（s-ICH）的患者。根据脑影像报告和出院总结，医生对出血部位进行分类并使用既往报道的有效方法验证了s-ICH的诊断。

根据先前基于人群研究修改的标准，s-ICH发生部位被分为：

非脑叶出血可进一步分为“深部”（即皮质下或脑桥）或“小脑”（偶尔与CAA相关的位置）。孤立性脑室内出血（IVH）包括在ICH的总体分析中，但不包括在部位特异性分析中。IVH可能与小血管疾病（SVD）有关。根据丹麦民事登记处的生存状态数据，我们确定了脑出血后30天内患者的死亡率（即致命性脑出血）。

我们使用了较高的对照组和病例组的样本比率（40:1）以通过现有病例获得最大统计精度。对于每个病例样本，我们在丹麦民事登记系统中从研究人群中确定了无脑出血的对照样本。我们使用风险集抽样，按出生年份和性别将对照样本们与指示病例（即相应病例的脑出血发病日期）进行匹配。在首次发生s-ICH之前的病例可以作为对照。如此确保通过比值比（OR）估算发病率没有偏倚。

研究期间，丹麦的临床实践中可使用低剂量阿司匹林、氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛、双嘧达莫、阿哌沙班、利伐沙班、依度沙班、达比加群和华法林。由于普拉格雷、替格瑞洛和双嘧达莫的使用非常有限，分析中没有包括这些药物的数据。我们将服用抗血栓药物依据初次脑出血日期分为当前服用（初次脑出血日期前0-30天停用）、既往服用（初次脑出血前31-365天停用）和未服用（初次脑出血前365天内无使用）。

我们对位于深部和小脑部位的脑出血进行了单独分析。对无法分类的单一部位大出血（n=282，10.6%）进行单独评估，不包括在初步分析中。我们仅在s-ICH病例中（即直接比较脑叶和非脑叶病例），以及非脑叶和脑叶s-ICH的抗血栓药物使用情况中进行了初步分析。在这项分析中，除了主要分析中的因素外，我们还包括了年龄、性别和日历时间。选择这种方法是为了直接确定抗血栓药物使用与s-ICH部位（脑叶与非脑叶）之间的相关性变化。

在一项亚组研究中，我们纳入了2015-2018年在55岁及55岁以上且具有可用脑CT数据的患者（与主要分析中≥50岁的患者相比）。我们排除了发生孤立性脑室内脑出血和不可分类大面积脑出血的患者。对CT扫描进行重新评估，以确定血肿位置，并对临床数据进行盲法处理。我们使用上述分类进行血肿定位。我们使用简化的Edinburgh标准（即仅脑CT特征，不含ApoE基因型）将脑叶出血病例进一步分为低/中概率有CAA和高概率有CAA。如主要分析所示，将脑叶出血病例与普通人群对照进行匹配。我们还根据该亚组研究的结果，对脑叶和非脑叶出血病例进行了直接比较，重复了初步分析。

我们进行了描述性分析，其中分类变量以频率计数和百分比表示。连续变量以平均值和标准差（SD）表示。在与抗血栓药物使用（与不使用）相关的病例对照分析中，通过条件logistic回归计算OR，作为s-ICH总体风险和按出血部位划分的s-ICH风险的衡量标准。在所有VKA/DOAC相关分析中，我们还调整了抗血小板聚集剂的使用。我们根据目前已知的脑出血风险因素和潜在的混杂因素选择协变量。一个未测量的关于暴露和结果的混杂因素完全解释观察到的相关性所需要的最小关联强度用E值表示。较高的E值表明观察到的相关性不太可能被未测量的混杂因素所解释。使用两个样本的Wald检验来评估亚组之间关联强度的差异。

研究结果

在主要分析中，我们纳入了1040名脑叶自发性脑出血患者（男性47.9%，女性52.1%；平均年龄75.2[SD 10.7]岁）和1263名非脑叶自发性脑出血患者（男性54.2%，女性45.8%；平均年龄73.6[SD 11.4]岁），他们分别与41651和50574名对照相匹配。

单独使用氯吡格雷与脑叶出血风险（aOR 3.46[95% CI 2.45-4.89]）之间的相关性强于阿司匹林（aOR 2.14[1.74-2.63]）（p=0.019）。单独使用氯吡格雷（aOR 2.44[1.71–3.49]）与阿司匹林（aOR 1.77[1.47–2.15]）对非脑叶s-ICH的相应估计没有差异。使用DOAC与脑叶出血风险的相关性（aOR 1.66[1.02-2.70]）弱于使用VKA（aOR 3.66[2.78-4.80]）（p=0.006）。DOAC（aOR 3.44[2.33–5.08]）与VKA（aOR 4.62[3.67–5.82]）对非脑叶s-ICH的相应估计没有差异。对服用这些抗凝剂但没有同时使用抗血小板聚集剂的患者进行的相关性比较产生了类似的结果。

在脑CT的亚组研究中，抗血小板聚集药物的使用与高概率有CAA的相关性（aOR 3.90[95% CI 2.41–6.30]）比低/中等概率有CAA（aOR1.88[1.33–2.65]；p=0.018）更密切。在按抗血小板聚集药物类型区分的相应分析中，低剂量阿司匹林与CAA患病的关联强度存在差异（高概率有CAA：aOR 3.61[2.11–6.18]；低/中概率有CAA的：aOR1.44[0.94–2.20]p=0.010），但氯吡格雷与CAA患病的关联强度无差异。在评估的抗血栓药物中，DOAC相关脑出血与高概率有CAA（aOR 2.18[0.84-5.62]）和低/中等概率有CAA（aOR1.86[1.02-3.38]）的相关性最弱。

在两种s-ICH部位使用相同的抗血栓药物的比较中，总的抗血小板聚集剂使用（单抗/双抗方案；p=0.038）和单一抗血小板聚集药的使用（p=0.047）与脑叶s-ICH的相关性都比与非脑叶s-IC的更强。尽管使用VKA与使用DOAC在相关性上没有差异，但非脑叶s-ICH与使用DOAC的相关性比脑叶s-ICH更强（p=0.022）。在脑CT亚组研究相关病例的直接比较中，我们还发现使用DOAC与非脑叶出血的相关性更强（aOR 0.48[95% CI 0.25–0.91]）。

在关于抗血栓药物使用与所有s-ICH发生之间相关性的病例对照分析中，无论发生部位如何（包括大面积不可分类的、孤立的IVH或由于信息缺失而无法分类），目前使用阿司匹林的相关性最弱（aOR 2.04[95% CI 1.79-2.32]），而使用VKA的相关性最强（aOR 4.68[3.98-5.49]）。在对非脑叶s-ICH细分的深部出血和小脑出血亚类的分析中，OAC和小脑出血的相关性最强（VKA aOR 8.25[4.95-13.75]，DOAC 4.58[1.91-111.00]）。在对大面积不可分类s-ICH的分析中也发现了类似结果。其他分析与主要结果一致。

研究结论

所有纳入研究的抗血栓药物都与更高的s-ICH发生风险相关，但这些与药物类型相关的风险因血肿部位而异。无论血肿位置如何，VKAs的使用都与最高出血风险相关。与脑叶出血相比，使用DOAC与非脑叶出血的相关性更强，而抗血小板聚集药物的情况正好相反。我们的研究结果提出了一种有趣的可能性，即选择抗血栓药物可能需要平衡一些患者的脑叶出血与非脑叶出血的相关风险。需要进一步的研究来提高目前对抗血栓药物相关脑出血病理生理学的理解，以及对不同抗血栓治疗如何进行恰当的患者选择。

专家简介

编译

王立艳

北京小汤山医院

北京小汤山医院综合内科医师，医学硕士。2019年毕业于首都医科大学宣武医院神经内科，主要研究方向为缺血性血管病。迄今以第一作者发表SCI论文1篇，中文核心期刊论文3篇。目前主要参与小汤山医院与宣武医院共同合作的北京市医管中心扬帆计划课题。

校审

王韬

首都医科大学宣武医院神经外科

中国国际神经科学研究所

国家神经疾病医学中心

医学博士，副研究员，博士生导师，主治医师，2017年毕业于北京协和医学院（清华大学医学部）临床医学八年制，北京市科技新星，中国科协战略发展部科技智库青年人才。致力于颅内动脉狭窄、颈动脉狭窄和烟雾病等缺血性脑血管病的外科、介入及复合手术的诊疗。迄今以第一/通讯作者在JAMA、Stroke、Ageing Research Review, Aging and Disease、SVN、JNIS、Cochrane Reviews等期刊上发表SCI论文40余篇，参编书籍2部，获得专利授权8项。主持国家自然科学基金、北京市自然科学基金等8项课题，参与“十三五”国家重点研发计划、北京市科委、扬帆计划等课题。《Brain Circulation》和《中国脑血管病杂志》青年编委。中国医药教育协会脑卒中血运重建专业委员会常务委员兼副秘书长，北京神经科学学会神经介入专业委员会委员。中国志愿医生。

本文转自：卒中视界