本文作者：

南京医科大学附属儿童医院  周晓光  

中山大学附属第六医院  肖昕

广东省人民医院  农绍汉

早产儿呼吸中枢及呼吸系统的发育均不成熟，呼吸浅表、节律不规整，尤其是胎龄＜28周的早产儿，出生时肺发育尚处于囊泡期，需经过4～6周逐渐过渡到肺泡期，因此常出现周期性呼吸或呼吸暂停。

持续超过20秒的重度呼吸暂停，会干扰大脑血流动力学，甚至影响患儿远期神经发育。反复呼吸暂停发作可致脑损伤等多种并发症，影响预后甚至导致死亡，应积极预防和及时处理。

氨茶碱（aminophylline）属甲基黄嘌呤类非选择性腺苷受体拮抗剂，是目前治疗新生儿呼吸暂停的主要药物，对三种类型的呼吸暂停均有效。

早期应用可以增加呼吸中枢对CO的敏感性，兴奋吸气神经元，增加呼吸频率，增加每分钟通气量，还能增加膈肌收缩力，减轻膈肌疲劳，并改善呼吸肌收缩力，增加心脏排出及改善氧合作用，减少呼吸暂停发作的频率和严重程度。

其机制是由于抑制磷酸二酯酶，增加环腺苷酸（cAMP）和儿茶酚胺的水平。也有人认为是由于改变细胞内钙离子的浓度，增加骨骼肌的收缩和神经肌肉传导，以及促进肾上腺髓质释放儿茶酚胺而起作用。

氨茶碱可经静脉、口服（或经胃管）给药。剂量为负荷量5mg/kg，口服或静脉注射（输注15～30分钟），接着负荷量12小时后开始维持量2mg/kg，每12小时1次，疗程5～7天。

其消除半衰期平均30.2小时（19.1～33.8小时），在治疗量血药浓度时，约1/3与蛋白结合，其代谢物经消化道排泄。

氨茶碱的副作用主要有心动过速、低血压、烦躁、惊厥、胃肠道出血、高血糖等。应用过程中应监测血药浓度，使控制在5～15µg/L为宜，发生副作用时应减量或换药。

枸橼酸咖啡因（caffeine citrate）其作用机制类似茶碱，对中枢神经系统和呼吸系统作用更强且毒性较小。

咖啡因的优点是不改变脑血流，较少引起心动过速，排泄较缓，故血药浓度波动较少，故优于茶碱。其治疗呼吸暂停作用机制包括：刺激呼吸中枢；‚拮抗腺苷（神经递质，可引起呼吸抑制）作用；ƒ改善膈肌收缩力。

目前枸橼酸咖啡因推荐剂量为负荷量20mg/kg，＞30分钟静脉滴注，24小时后再用维持量5～8mg/（kg·d），每天给药1次，静脉滴注或口服，疗程5～7天。如果呼吸暂停持续，给予枸橼酸咖啡因10mg/kg的追加剂量，并增加20％的维持剂量。

一般在患儿胎龄34～36周且无呼吸暂停发生5～7天之后停药。

有效血药浓度保持在5～20µg/L。枸橼酸咖啡因平均血清半衰期约90～100小时，由于其半衰期长，停药1周后咖啡因的作用可能仍存在。因此，应在停药后持续监护至少5天观察有无呼吸暂停发作。

关于咖啡因治疗早产儿呼吸暂停的预后是目前研究的一个热点问题。

有研究表明，咖啡因治疗极低出生体重儿的呼吸暂停可明显降低给氧和气管插管的需要，从而降低支气管肺发育不良的发生率。

更令人感兴趣的是，有学者提出，相比安慰剂组，咖啡因治疗组的脑瘫和认知延迟的发生率下降，咖啡因能提高极低出生体重儿在18～21个月的无伴随神经发育残疾的存活率。

在动物模型中观察到腺苷A1受体基因的损失可预防缺氧引起的脑物质损耗，咖啡因的调节肺和脑损伤的免疫机制潜在作用，均有助于进一步理解咖啡因有益于神经发育结局的作用机制。

对于咖啡因治疗早产儿呼吸暂停的远期预后问题，有一项针对早产儿呼吸暂停安慰剂-咖啡因随机对照试验随访5年的调查研究指出，尽管咖啡因组的早产儿粗大运动障碍的严重程度较低，也能有更好的动作协调性和视觉感受，咖啡因并不能显著降低早产儿远期认知障碍、行为问题、一般健康状况、耳聋和失明等不良结局的发生率，以及改善远期死亡率或伴运动功能障碍存活率。

多沙普仑（doxapram）系一种已证实控制顽固性呼吸暂停有效的药物。小剂量时，它兴奋外周化学感受器，而大剂量时，则直接兴奋呼吸中枢。剂量1～2.5mg/（kg·h）静脉滴注，如有效，可减量至0.5～0.8mg/（kg·h）。

副作用有腹胀、胃潴留、激惹、高血糖、轻度高血压及肝功能不全、惊厥等。其制剂中含有苯甲醇，可以引起代谢性酸中毒及Q-T间期延长。

有报道多沙普仑可引起脑室内出血和核黄疸，生后第1周或血清胆红素浓度增高者不宜使用。因此，在甲基黄嘌呤类药及CPAP治疗无效的患儿才用多沙普仓。如药物治疗无效，下一步则选择机械通气。

纳洛酮（naloxone）仅用于因母亲在产程中应用过量的吗啡类麻醉剂、镇痛剂引起的呼吸暂停。

纳洛酮属阿片受体拮抗剂，对抗β-内啡肽抑制呼吸中枢的作用。

剂量每次用0.1mg/kg静脉注射或肌内注射，隔5分钟可重复1次，如给2～3剂未见好转，应停止使用，如有效可隔1～2小时再用1次。

节选自《新生儿机械通气治疗学》（第2版）

来源：人卫儿科学