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卵巢癌是世界上第三大常见的妇科恶性肿瘤，也是死亡率最高的妇科恶性肿瘤[1]。卵巢恶性肿瘤包括上皮性卵巢癌、卵巢性索间质肿瘤、卵巢恶性生殖细胞肿瘤，其中上皮性卵巢癌发生率最高；另外卵巢癌也可分为卵巢浆液性囊腺癌、未成熟畸胎瘤、黏液性囊腺癌、透明细胞癌与子宫内膜样癌等多种组织学类型[2]。卵巢癌标准化治疗是最大限度的肿瘤细胞减灭术及术后顺铂和紫杉醇为主的联合化疗方案[2]。新辅助化疗、分子靶向治疗和免疫治疗已成为卵巢癌治疗的重要组成部分[3-4]，免疫疗法的进步正在逐渐改变卵巢癌的治疗现状[5]，这给卵巢癌的治疗带来了新的希望。现对卵巢癌的手术治疗、化疗、靶向治疗、免疫治疗等进行综述。
对早期卵巢癌患者开展分期探查术主要包括盆腹腔整体探查和对腹腔冲洗液或腹水进行的细胞学检查。在术式方面，一般同时切除全子宫、双附件及大网膜；同时，早期卵巢癌患者的全面分期手术需要进行系统性盆腔及腹主动脉旁淋巴结切除术；而对于低危卵巢肿瘤可切除患侧附件，保留健侧附件和子宫，以保留患者的生育能力[2]。国内外诊疗指南均将肿瘤细胞减灭术作为晚期卵巢癌手术治疗的首选方法；而晚期卵巢癌往往由于包块巨大、肿瘤广泛转移、累及重要脏器、多器官衰竭及全身情况差等原因，若想使初次肿瘤细胞减灭术达到理想效果难度极高[2]。
卵巢癌的化疗包括新辅助化疗及术后辅助化疗，化疗方式包括静脉化疗、腹腔化疗及其他临床试验的化疗方案。目前化疗方案中首选的是紫杉醇+卡铂联合化疗方案，此疗法也适用于复发患者[2]。腹腔热灌注化疗将热疗、化疗与腹腔灌注三者有机结合，可提高肿瘤组织对化疗药物的敏感度及肿瘤病灶对药物的吸收率；其对腹腔内游离癌细胞和微小转移灶具有机械性冲刷作用，从而能抑制肿瘤细胞再种植，可延长PFS和OS，且不良反应发生率不高[6]。晚期卵巢癌患者对化疗药物的耐药性显著影响其治疗的有效性，而卵巢癌患者的耐药过程涉及诸多环节，具有一定的复杂性。在卵巢癌中，耐药的主要机制包括膜转运蛋白活性、细胞凋亡失调、自噬、肿瘤干细胞、表观遗传学和上皮-间质转化等[2]。
多腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂为近年出现并广泛应用的一类靶向药物，研究证实此类药物在控制新诊断的卵巢癌方面发挥着重要作用，且影响随后的治疗选择[7]。人体细胞DNA损伤的修复主要通过以下途径完成：2 种双链断裂修复方式（非同源末端连接、同源重组修复）、4 种单链断裂修复方式（跨损伤修复、错配修复、核苷酸切除修复及碱基切除修复）。其中碱基切除修复是PARP的重要组成部分，抑制PARP可阻断碱基切除修复，从而促进DNA断裂单链集聚，形成双链断裂[8]。PARP抑制剂对于PARP的作用机制主要体现在以下两方面：①对此酶活性具备抑制作用，对单链DNA的损伤修复起到抑制作用，由此导致双链 DNA 受损加剧；②对单链DNA断裂位点部位的PARP可有捕捉作用，使其无法从DNA断裂位点处解离，从而阻断后续DNA的修复[9]。
在肿瘤发生、进展及转移的过程中，肿瘤新生血管的产生和形成起主要作用，而在血管产生方面，抗血管内皮生长因子（VEGF）所起的作用最大，其能够结合VEGF受体，使肿瘤新生血管尽快产生，由此使腹膜血管通透性提高，导致卵巢癌患者腹水的形成[2]。因此，阻断肿瘤中VEGF与VEGF受体的相互作用能够有效抑制肿瘤新生血管的形成，使肿瘤血液供应减少从而导致肿瘤缩小[2]。
在肿瘤免疫微环境中，PD-1为T细胞共抑制受体中的一类，程序性死亡配体1（PD-L1）则是其发挥作用的重要配体，在肿瘤细胞逃避宿主免疫系统的能力方面二者发挥着重要作用；对二者间的信号转导加以阻断，能够使机体免疫力提升，同时对抗肿瘤活性能施以有效介导[2]。有研究证实，PD-1与PD-L1 结合，对T细胞增生、细胞因子生成与肿瘤杀伤有负向调控作用，会降低T细胞在抗肿瘤方面的免疫能力，由此使肿瘤加快发展[10]。在提升T细胞抗肿瘤能力上，PD-1抑制剂主要作用机制为阻断PD-1/PD-L1通路的信号传导，释放抑制性信号。同时，ICI的出现是近年来癌症研究领域的重大突破，在治疗诸多不同癌症中，其虽然都存在较高应用率，然而目前经卵巢癌临床试验证实，其在临床疗效方面上尚不足。要提高ICI的疗效，需要寻找预测免疫治疗效果的生物标记物如PD-L1、微卫星不稳定性/错配修复和肿瘤基因突变负荷等，从而实现个体化免疫治疗。
手术治疗是目前公认的治疗卵巢癌的最佳方法，将铂紫杉醇类化疗药作为手术的辅助治疗，可以明显提高卵巢癌治疗的有效性，同时对于此类患者的生存可发挥更为显著的促进作用。但与此同时必须考虑到一些癌症患者体内的肿瘤细胞具有较差的分化性，使得化疗药难以发挥药效，而且患者进行多次化疗后体内会出现耐药性，所以无法取得预期的疗效。近年来，人们更多地尝试手术、化疗、靶向治疗以及免疫治疗等多方面联合的精细治疗方法，随着生物治疗越来越得到重视，这种精细的治疗方法也会更好地发展，为延长卵巢癌患者生存提供了更多选择。
参考文献：
[1] Siegel RL，Miller KD，Jemal A. Cancer statistics, 2020[J]. CA Cancer J Clin，2020，70（1）：7-30.
[2] 储慧慧,刘倩.卵巢癌临床治疗的研究进展[J].国际妇产科学杂志,2021,48(04):443-447+466.
[3] Moore K，Colombo N，Scambia G，et al. Maintenance Olaparib in Patients with Newly Diagnosed Advanced Ovarian Cancer[J]. N Engl J Med，2018，379（26）：2495-2505.
[4] Coleman RL，Fleming GF，Brady MF，et al. Veliparib with First-Line Chemotherapy and as Maintenance Therapy in Ovarian Cancer [J]. N Engl JMed，2019，381（25）：2403-2415.
[5] Rocconi RP，Grosen EA，Ghamande SA，et al. Gemogenovatucel -T (Vigil) immunotherapy as maintenance in frontline stage III/IV ovarian cancer (VITAL): a randomised, double -blind, placebo-controlled, phase 2b trial[J]. Lancet Oncol，2020，21（12）：1661-1672.
[6] van Driel WJ，Koole SN，Sikorska K，et al. Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy in Ovarian Cancer [J]. N Engl J Med，2018，378（3）：230-240.
[7] Min A，Im SA. PARP Inhibitors as Therapeutics: Beyond Modulation of PARylation[J]. Cancers（Basel），2020，12（2）：394.
[8] Ashworth A，Lord CJ. Synthetic lethal therapies for cancer: what's next after PARP inhibitors?[J]. Nat Rev Clin Oncol，2018，15（9）：564-576.
[9] Blessing C，Mandemaker IK，Gonzalez-Leal C，et al. The Oncogenic Helicase ALC1 Regulates PARP Inhibitor Potency by Trapping PARP2 at DNA Breaks[J]. Mol Cell，2020，80（5）：862-875.
材料由阿斯利康支持，仅供医疗专业人士参考
审批编码：CN-90192
过期日期：2022-3-6
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