HER2是乳腺癌的驱动基因之一，约20%左右的乳腺癌患者HER2阳性，这部分患者预后相对较差。曲妥珠单抗是应用最早最广的抗HER2靶向药物，明显改善了HER2阳性患者的生存预后。四大临床研究结果使得1年曲妥珠单抗治疗成为了HER2阳性早期乳腺癌患者的标准治疗。然而，在接受规范的1年曲妥珠单抗治疗后仍然有20%左右的患者会出现复发转移，因此，是否需要更强效的靶向治疗来进一步改善此类患者的生存预后是近年来关注的热点，包括联合不同作用机制的靶向药物如拉帕替尼、帕妥珠单抗、来那替尼等，抑或进一步延长曲妥珠单抗的治疗疗程，这些不同方向的探索旨在进一步改善HER2阳性患者的预后。如上所述，约80%的患者在1年曲妥珠单抗治疗后获得了较好的生存预后，然而，随之而来的心脏毒性和经济负担也是不容忽视的问题，能否缩短曲妥珠单抗治疗疗程而不降低药物疗效同样备受关注。

    同在2000年先后开展的NSABP B-31与NCCTG N9831研究在HER2阳性的可手术乳腺癌患者中比较了AC-T方案基础上使用或不使用1年曲妥珠单抗治疗的生存差异，4046例患者（试验组2028例，对照组2018例）中位随访8.4年的远期结果表明，相比于对照组而言，曲妥珠单抗组的患者DFS率有40%的相对获益（HR 0.60，P＜0.001），10年DFS率分别为62.2%、73.7%，0S率有37%的相对获益（HR 0.63，P＜0.001），10年OS率分别为75.2%、84%。

    2001年开展的HERA研究在HER2阳性的可手术乳腺癌患者中比较了1年及2年曲妥珠单抗治疗的有效性及安全性，共入组5102例患者，随机分为三组，1703例患者接受1年曲妥珠单抗治疗，1701例患者接受2年曲妥珠单抗治疗，其余1698例患者未接受曲妥珠单抗治疗，与上述研究不同的是，HERA研究中两组曲妥珠单抗治疗均始于手术、化疗、放疗结束后，尽管2005年公布初步结果后观察组52%的患者跨组接受了曲妥珠单抗治疗，但2017年发表的中位随访11年ITT人群分析结果表明，相比于观察组而言，1年的曲妥珠单抗可以降低24%的DFS事件风险，HR为0.76，同时可以降低26%的死亡风险，HR为0.74。然而，2年曲妥珠单抗治疗与1年曲妥珠单抗治疗相比，DFS并没有获益，HR为1.02 ，心脏毒性事件却随着曲妥珠单抗治疗时间的延长而增多，2年治疗组有7.4%的患者出现了心功能I级或II级的射血分数下降（较基线水平下降10%且绝对值低于50%），1年组有4.4%的患者出现上述心脏毒性事件，而观察组只有0.9%。

    2001年开展的BCIRG 006研究在3222例HER2阳性的可手术乳腺癌患者中探索了含蒽环与不含蒽环的化疗方案与曲妥珠单抗联合的药物疗效，入组患者随机分为三组，1073例患者接受AC-T方案化疗，1074例患者接受AC-TH化疗及1年的曲妥珠单抗治疗，1075例患者接受6个周期TCH方案（多西他赛+卡铂）的化疗及1年的曲妥珠单抗治疗，中位随访65个月，三组患者5年的DFS率分别75%、84%、81%，5年OS率分别为87%、92%、91%，接受曲妥珠单抗治疗的两组患者DFS及OS均显著优于仅接受化疗的患者，但是，AC-TH组与TCH组之间并无统计学差异，这项研究结果肯定了TCH方案在HER2阳性乳腺癌患者辅助治疗中的应用价值。

   上述四大临床研究的数据结果奠定了1年曲妥珠单抗治疗在HER2阳性早期乳腺癌辅助治疗中的地位，也是国内外指南推荐1年曲妥珠单抗治疗的理论基础。

作者 | 王朝斌  刘淼  王殊（北京大学人民医院乳腺中心）