HER2突变是NSCLC中罕见的驱动基因变异。现有证据表明，这类患者的脑转移（BM）风险较高，且BM是明确的预后不良因素，与较短的总生存期和较差的生活质量相关。传统治疗手段在HER2突变NSCLC中的疗效有限，尤其是中枢神经系统活性不足。近年来，新一代ADC药物T-DXd的出现则显著改变了该领域的治疗格局。在DESTINY-Lung01/02研究中，T-DXd治疗HER2突变NSCLC伴BM患者展现了可观的颅内疗效。新型HER2酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）也在临床试验中显示出一定的颅内活性。此外，由于大分子药物穿透血脑屏障的能力较差，当前HER2突变晚期NSCLC一线化疗联合免疫的标准方案对BM患者的颅内疗效同样有限。

因此，对于HER2突变NSCLC患者，尤其是伴有BM者，存在巨大未满足治疗需求。目前，针对HER2突变NSCLC合并BM患者的预后因素仍不清楚，本研究旨在描述BM的发生率及其与基因亚型的相关性，并识别HER2突变NSCLC合并BM患者的潜在预后因素。

本研究是一项基于中国三家三级医院的回顾性队列研究。纳入2018年7月至2023年7月间经组织学或细胞学确诊的晚期NSCLC患者，经二代测序（NGS）证实存在HER2突变，并接受至少2个周期系统抗肿瘤治疗。最终共筛选6,536例晚期NSCLC，其中183例为HER2突变，91例（49.7%）伴有BM。

研究收集了晚期HER2突变NSCLC合并BM患者初诊时的人口学特征、后续治疗方案及结局。采用疾病特异性分级预后评估标准对伴有BM的患者进行分层。DS-GPA的计算基于最初验证的四个预后因素：年龄、KPS评分、颅外转移和BM病灶数量。研究主要终点为OS，次要终点包括ORR、颅内ORR（iORR）、PFS及颅内PFS（iPFS）。研究采用Kaplan-Meier法进行生存分析，Cox回归模型用于单因素及多因素预后分析。

研究纳入91例HER2突变NSCLC合并BM患者人口学和基线临床特征显示，45例在初诊晚期疾病时或此后一个月内出现BM，46例在病程后期出现BM。患者中位年龄为60岁（范围33-81岁）；女性48例。大多数患者为非吸烟者（60/91，65.9%）。88例患者为腺癌，3例为鳞癌。ECOG PS评分为0-1分者62例，2分者29例。76例患者检测到HER2外显子20插入突变。在所评估的患者中，近一半（26/50，52%）的肿瘤细胞PD-L1表达低于1%。在BM发生时，56例（61.5%）患者的脑转移灶数量≤3个，40例（44.0%）患者存在BM相关症状；67例（73.6%）患者伴有颅外转移。

91例伴BM患者中，HER2外显子20插入突变是最常见的突变类型（83.5%），其中A775_G776insYVMA（VMA插入）占70.3%。值得注意的是，VMA插入组与非VMA插入组的终生BM发生率无显著差异（p=0.558）。

本研究中，从BM确诊后接受的全身抗肿瘤治疗中位线数为4线（范围3-7线）。化疗、化疗联合抗血管生成治疗以及化疗联合免疫治疗构成了一线治疗的三种方案，而TKIs和ADCs则成为部分患者的二线选择。随着疾病进一步进展，ADC在后线治疗中的使用增加。根据全身治疗方案，患者被分为三组：仅接受化疗为基础治疗者（N=46，50.5%）、接受ADC治疗者（N=28，30.8%）以及接受TKI治疗但未接受ADC治疗者（N=17，18.7%）。在接受ADC治疗的28例患者中，18例（64.3%）使用了T-DXd，其余使用其他ADC。19例患者接受ADC单药治疗，其余9例接受ADC联合免疫检查点抑制剂（N=4）、抗血管生成药物（N=3）或HER2-TKIs（N=2）治疗。

此外，91例患者中，60例（65.9%）接受了脑放疗，其中46.7%（28/60）接受全脑放疗，53.3%（32/60）接受立体定向放射外科治疗。

截至2023年12月28日数据截止时，91例伴BM患者的中位随访时间为18.1个月（范围5.0-39.7个月）。伴BM患者的中位OS为14.8个月，显著低于无BM患者的23.2个月（p<0.001）。在BM患者中：

 · ADC治疗组中位OS为18.4个月，显著优于TKI治疗组（13.2个月）和单纯化疗组（13.8个月）（p=0.008）。

 · 接受脑放疗组中位OS为16.9个月，显著优于未放疗组（12.3个月）（p=0.001）。接受ADC治疗的28例患者ORR为53.6%，中位PFS为7.3个月（95%CI：6.2-8.4）。

在这些患者中，19例有可评估的BM病灶，其iORR为26.3%，iPFS为6.8个月（95%CI：6.4-7.2）。研究还注意到，接受ADC联合治疗的患者（N=9）相比接受ADC单药治疗的患者（N=17）有显著更长的iPFS（10.0 vs. 6.7个月，p=0.021）。然而，两组在PFS和OS方面无统计学差异。

多因素分析显示，以下因素为独立良好预后因素：

· 接受ADC治疗（HR=0.38，95%CI：0.20-0.71，p=0.003）

· 接受脑放疗（HR=0.48，95%CI：0.26-0.87，p=0.016）

· 较低的ECOG PS评分（0-1分）（HR=0.44，95%CI：0.23-0.84，p=0.013）

· 无BM相关症状（HR=0.48，95%CI：0.25-0.94，p=0.032）

本研究作为HER2突变NSCLC伴BM患者大规模多中心真实世界研究，主要发现揭示了以下几个重要问题：

1. HER2突变NSCLC的BM发生率高且与突变亚型无关

本研究中BM总体发生率高达49.7%（91/183），与EGFR突变NSCLC的BM发生率相当。重要的是，VMA插入与非VMA插入亚型之间的BM发生率无显著差异，提示所有HER2突变NSCLC患者均应接受规律的脑部影像学筛查，无论其具体突变类型如何。

2. ADC治疗BM患者具有显著OS获益

研究显示，接受ADC治疗的BM患者中位OS达18.4个月，较单纯化疗延长近5个月，且具有可观的颅内疗效（iORR 26.3%，iPFS 6.8个月）。同时，尽管研究数据观察到ADC联合治疗在iPFS上显示出潜在优势，但样本量较小，联合方案的安全性和最佳组合仍需前瞻性研究验证。

3. 脑放疗在当前阶段对HER2突变NSCLC伴BM患者具有重要价值

研究发现，脑放疗（包括WBRT和SRS）作为独立良好预后因素，可显著延长HER2突变伴BM患者OS（16.9 vs. 12.3个月，p=0.001）。这一结果提示对于HER2突变NSCLC伴BM患者，及时评估并实施脑放疗具有重要意义。

4. 免疫治疗与抗血管生成治疗未显示额外获益

与HER2突变NSCLC的“非炎症性”肿瘤微环境及低PD-L1表达特征一致，本研究未观察到免疫治疗或抗血管生成治疗在化疗基础上带来额外生存获益。

本回顾性分析存在若干固有的局限性。首先，治疗方案的高度异质性引入了混杂因素，增加了识别真实治疗效应的难度，可能影响研究结果的可靠性与可解释性。尽管多变量分析提示ADC具有独立的疗效，但不能排除惰性疾病生物学特性带来的残余混杂因素。其次，潜在的选择偏倚（某些患者可能偏好特定治疗）可能导致结果缺乏代表性。第三，由于疾病相对罕见，样本量较小，因此所得结果可能仅能用于提出假说。此外，由于未能获取脑转移灶的组织样本，无法深入解析ADC在中枢神经系统内的分子作用机制。

这项来自中国的多中心真实世界研究表明，HER2突变NSCLC患者的BM发生率较高，且不同基因亚型之间的发生率相似，同时BM与不良预后相关。研究证实，接受ADC治疗和脑放疗是与这些患者总生存期延长独立显著相关的因素。未来需要通过大规模随机对照前瞻性试验进一步加以验证。

参考文献：

1.Zhang Q, Yang YH, Xie MY, et al. Survival and prognostic factors of HER2-mutant advanced non-small cell lung cancer with brain metastases. Lung Cancer.2025;205:108616. doi:10.1016/j.lungcan.2025.108616

材料编码：CN-20260608-00004