慢加急性肝衰竭（ACLF）是指在慢性肝病基础上出现的急性肝功能恶化，以肝脏和/或肝外器官衰竭和短期高病死率为主要特征的复杂综合征。自1995年日本学者首次提出ACLF这一概念以来，近些年ACLF的定义和诊断标准不断地被提出，但绝大多数定义为专家共识或基于小样本的回顾性研究，缺乏可靠的循证医学证据。诱发急性损伤的类型（肝内或肝外因素）、慢性肝病阶段（肝硬化或慢性肝炎）和是否伴随肝外器官衰竭等东西方学者的争议，是全球尚无统一ACLF诊断标准的主要原因。缺乏合适的诊断标准和预警预测手段导致ACLF的高病死率，目前国际上常用的ACLF定义与诊断标准包括：欧洲肝病学会ACLF标准（EASL-ACLF）、中国重型乙型病毒性肝炎研究小组ACLF标准（COSSH-ACLF）、亚太肝病学会专家共识（APASL-ACLF）、北美终末期肝病研究联盟ACLF诊断标准（NACSELD-ACLF）和中国肝衰竭诊疗指南等（表1）。

表1 常见ACLF定义和诊断标准

1．EASL-ACLF：

2011年欧洲肝病学会慢性肝衰竭协作组开展了一项多中心、前瞻观察性队列研究[Chronic Liver Failure（CLIF）Acute-on-Chronic Liver Failure in Cirrhosis Study，CANONIC研究]，据此提出ACLF的定义和诊断标准。认为ACLF是一种在肝硬化失代偿基础上出现的，由急性诱因引起的伴随多器官衰竭合并短期高病死率（28 d病死率≥15%）的复杂综合征。根据病死率和器官衰竭的数量将ACLF分为1至3级，该定义和诊断标准具有可靠的循证医学证据。然而，该研究对象主要为酒精性和HCV感染等肝硬化人群，鲜有HBV感染者纳入。国内多项研究证实，在有慢性乙型肝炎基础的人群中符合该诊断标准的患者病死率极高，难以发挥早期诊治作用，因此该标准不适合我国以慢性乙型肝炎基础为主的ACLF患者诊断。

2．COSSH-ACLF：

2013年，浙江大学医学院附属第一医院牵头全国13家著名大学医院肝病中心，首次开展了国际上多中心、前瞻性、大样本的"HBV-ACLF诊断与预后评估的中国标准"研究，系统阐明了HBV-ACLF患者的临床特征，并据此建立了HBV-ACLF诊断的中国标准（COSSH-ACLF），认为HBV-ACLF是一种在HBV感染引起的慢性肝病（无论是否发生肝硬化）基础上，出现肝功能急性恶化和肝脏或肝外器官衰竭的一组具有短期高病死率的临床综合征。该研究首次展示了中国HBV-ACLF患者的多中心大样本临床数据，证实HBV-ACLF患者具有许多不同于西方酒精性肝病和脂肪性肝病等人群ACLF患者的独特临床特征，包括患者年龄较轻，器官衰竭以肝脏和凝血功能为主等。新标准扩大了近20%的患者被早期诊断为ACLF，弥补了EASL-ACLF标准不适用于乙型肝炎人群的不足。基于较好的循证医学证据，EASL-ACLF诊断标准制定者Vicente Arroyo教授与Richard Moreau教授分别在The New England Journal of Medicne和Journal of Hepatology撰文介绍该标准，国内许多研究也证实COSSH标准相比于EASL标准在HBV-ACLF诊断上具有更高的敏感性与特异性。

3．APASL-ACLF：

2009年亚太肝病学会首次提出针对ACLF定义和诊断标准的专家共识，认为ACLF是在既往已知或未知的慢性肝病基础上出现急性肝功能损伤[血清总胆红素（TBil）≥5 mg/dl和国际标准化比值（international normalized ratio，INR）≥1.5或凝血酶原活动度（prothrombin activity，PTA）≤40%]伴随4周内出现腹水和/或肝性脑病（hepatic encephelopathy，HE）。2014年版增加"28 d较高病死率"作为定义的一部分。2019年再次更新亚太肝病学会ACLF研究共识（APASL ACLF Research Consortium，AARC）并提出ACLF是一种可逆的综合征。共识中对"可逆"的解释为TBil与INR下降、HE或腹水减退，然而缺乏量化标准。而CANONIC研究采用患者住院期间ACLF等级变化来定义疾病转归和评估病情变化，更加客观合理。最新的AARC共识基于长达6年的国际多中心研究数据库，其临床数据缺乏多中心统一质控和监测，以及国际多中心医疗计数差异均可能导致结果偏差。与APASL共识相比，COSSH-ACLF诊断标准具有更可靠的循证医学基础，对疾病严重程度、病死率、诱因等方面做出了更细致的阐述。且新共识中AARC-ACLF评分仍基于2009年版APASL诊断标准，显然循证医学的源头问题，仍是APASL共识难以得到广泛认可的主要原因。

4．NACSELD-ACLF：

2014年，NACSELD提出感染相关ACLF（I-ACLF）概念，认为I-ACLF是肝硬化基础上并发感染且出现≥2个器官（肾、脑、呼吸、循环）衰竭，具有短期（30 d）较高病死率。随后NACSELD证实，不论是否合并感染，I-ACLF标准均可以识别具有短期高病死率的肝硬化患者。由于该标准仅局限于脑、循环、肾和呼吸等肝外器官衰竭的发生，不包含肝脏和凝血功能的评估，且研究人群主要为酒精性和HCV相关肝硬化患者，国内外较少应用此标准。

5．中国肝衰竭诊疗指南：

2000年，中国肝病学界提出了重型肝炎的定义，将重型肝炎按照起病时间、发病基础及病情进展速度分为急性、亚急性和慢性重型肝炎。最新的《肝衰竭诊疗指南（2018版）》中将ACLF定义为在慢性肝病基础上，由各种诱因引起以急性黄疸加深、凝血功能障碍为肝衰竭表现的综合征，伴或不伴随肝外器官衰竭。根据不同慢性肝病基础将ACLF分为A型（慢性非肝硬化）、B型（代偿期肝硬化）和C型（失代偿肝硬化）；并将疾病严重程度分为早、中、晚3期。尽管我国肝衰竭诊疗指南在不断更新，但仍旧基于专家共识、缺乏可靠的循证医学证据。

尽管东西方学者针对急性诱因、慢性肝病基础和器官衰竭类型等方面难以达成共识，但最根本的原因在于病因学差异，亚太地区主要为HBV感染人群，而欧美则以酒精性肝硬化人群为主，因此亟需全球多中心、前瞻性、大队列研究来揭示ACLF的临床特征，如诱因、器官衰竭分布和预后等，从而获得全球统一的ACLF定义和诊断标准。

作者：李佳琪 李君

内容节选自《慢加急性肝衰竭：定义、诊断与发病机制》

来源：中华肝脏病杂志

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