黄晓军教授首先通过1例单倍体相合造血干细胞移植（Haplo-SCT）术后8个月死亡的病例引出移植后重症肺炎的定义。移植后重症肺炎是指接受单倍体相合与全相合异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）后出现的重症肺炎，可发生在移植后早期（3月内）和移植后晚期（3月后），后者我们称其为移植后晚发重症肺炎（LOSP）。

1. 移植后LOSP诊断标准

黄晓军教授介绍，该病首先要发生于移植后，还要具备重症肺炎的临床和影像学表现。

《美国传染病学会/美国胸科学会（IDSA/ATS）成人社区获得性肺炎管理共识指南》推荐的重症肺炎的主要标准为：① 需要有创机械通气；② 感染性休克需要血管收缩剂治疗。次要标准为：① 呼吸频率≥30次/分；② 氧合指数（PaO₂/FiO₂）≤250；③ 多肺叶浸润；④ 低体温（T<36℃）；⑤ 白细胞减少（WBC＜4.0×10⁹/L）；⑥ 血小板减少（血小板<10.0×10⁹/L）；⑦ 低血压，需要强力的液体复苏；⑧ 意识障碍/定向障碍；⑨ 氮质血症（BUN≥20 mg/dl）。符合1项主要标准或3项次要标准以上者可诊断为重症肺炎，考虑收入ICU治疗。

《中国成人社区获得性肺炎诊断和治疗指南（2016年版）》建议重症肺炎的主要标准为：① 需要气管插管机械通气；② 感染性休克经液体复苏后需要血管活性药物。次要标准为：① 呼吸频率≥30次；② 氧合指数≤250；③ 多肺叶浸润；④ 意识障碍和/或定向障碍；⑤ 血尿素氮≥7.14 mmol/L；⑥ 收缩压<90 mmHg需要积极液体复苏。其中符合1项主要标准或≥3项次要标准可诊断为重症肺炎。

2. 移植后LOSP的特征

黄晓军教授团队开展的多项研究均提示，移植后LOSP预后差，死亡率在55%~68.9%之间。移植后LOSP包括以下特征：发生率1.3%~2.4%，中位发病时间为移植后7个月；通常起病急、病情重、进展快（病程3周左右）；无活动性移植物抗宿主病（GVHD），半数以上患者已停服免疫抑制剂；病原检出率低（阳性结果50%~60%）；经验性或针对培养阳性病原的特异性抗感染治疗效果不佳；病死率高，生存率仅31%~45%。

1. 移植后肺炎的病因组成

2013年发表在《胸》（Chest）杂志的一项研究显示，移植后肺部并发症的病因包括宿主免疫系统缺陷、感染病原（细菌、真菌和病毒）、肺感染因素（图1）。

图1  移植后肺部并发症的病因

2011年，一项发表在《临床移植学》（Clin Transplant）杂志的多中心前瞻性研究总结显示，移植后13月内，肺炎的病因包括细菌、病毒、真菌等，但其中有近一半患者病因不明。

2. 移植后LOSP的病原菌

黄晓军教授分享了1例Haplo-SCT术后10个月诊断重症肺炎的病例，该病例血、咽拭子呼吸道相关病毒均为阴性，接受联合抗感染治疗2周后情况好转。黄晓军教授指出，该病例显示，移植后LOSP似乎存在感染与免疫炎症反应双重因素作用，但尚不能确定感染病原菌以及免疫炎症干预的时机。

北大血研所数据显示，移植后LOSP患者检测到的病原体包括细菌（11.0%）、真菌（11.0%）、病毒（25.0%）、混合病原菌（9.0%）以及不明病原体（44.0%）。相关性分析结果提示，移植后肺炎的阳性病原菌与预后无关，检测的阳性病原菌不等于肺炎致病菌。并且，肺部影像学表现与病原菌类型也不完全一致；针对培养阳性病原菌治疗效果差。

黄晓军教授团队2017年发表在《中华血液学杂志》的一项研究显示，重症肺炎检测到病毒阳性患者与病原阴性患者的影像学表现相似；但是否检测到病毒阳性与预后无关。这一结果提示，似乎移植后重症肺炎并非细菌和真菌感染；由于影像学表现以间质性病变为主，因此不能除外病毒感染；有些病例接受激素治疗后有效，可能与抑制炎症风暴有关。

3. 调整激素治疗时机是否可以改善生存？

在上述研究中，黄晓军教授团队对疗效与激素的关系进行分析，结果显示，移植后重症肺炎患者使用大剂量激素（等效剂量≥250 mg/d）和未使用或加用常规剂量甲泼尼龙的患者死亡率分别为60.0%（6/10）和4.2%（1/24）。移植后LOSP患者晚期（≥1周）加用小剂量（≤2mg/kg）甲泼尼龙与更好的生存率相关。结果提示，激素的使用时机与移植后LOSP预后是相关的。

北大血研所数据显示，尽量延长激素治疗时机后，移植后LOSP患者总体生存率提高到52%。值得注意的是，激素剂量及给药时间与预后的关系需理性看待，可能与病情较轻的患者允许较晚使用激素有关。

黄晓军教授总结道，移植后LOSP患者影像学表现不像典型细菌、真菌，根据疾病过程似乎有感染因素参与，病毒可能性较大；移植后LOSP患者病程后期加用激素与治疗转归相关，提示有炎症因素参与。

1. 肺炎患者炎症反应主要是何种细胞因子参与？

2019年发表在Cytokine（《细胞因子》）杂志的一项研究显示，无论细菌性、病毒性还是混合病原所致肺炎，患者体内均伴随炎症因子的变化。

分析作为病毒感染的COVID-19，新冠病毒感染引起细胞因子风暴，白介素（IL）-6是很重要的炎症介质；并且患者体内IL-6水平与疾病严重程度和预后相关。

2. 移植后LOSP患者伴随何种细胞因子变化？

黄晓军教授团队对北大血研所数据进行分析发现，移植后LOSP患者中，重症组中IL-6、IL-8最高值高于非重症患者，差异有统计学意义，这一结果提示，移植后LOSP患者同样伴随高炎症状态。

移植后LOSP的治疗应该针对病原还是抗炎？是否可借鉴COVID-19的治疗方案？

对移植后LOSP和COVID-19重症肺炎的特征对比（图2）发现，两者在临床表现上较为相似，那么移植后LOSP是否也可以借鉴COVID-19的治疗方案？

图2  LOSP与COVID-19重症肺炎特征对比

黄晓军教授首先从控制炎症反应方面介绍了COVID-19的治疗进展（图3）。COVID-19病因明确，但尚无特效药，目前针对该病有多种药物正在开展临床试验，其中很重要的是针对炎症因子IL-6受体单抗——托珠单抗的临床研究。

图3  COVID-19的病程及对应推荐治疗

3. COVID-19肺炎针对高炎症状态的治疗

在COVID-19肺炎患者中，对于双肺广泛病变者及重型患者，伴实验室检测IL-6水平升高，可试用托珠单抗。

2020年发表在《美国国家科学研究院学报》（Proc Natl Acad Sci USA）的一项研究共治疗20例感染COVID-19的重症/危重症肺炎患者，所有患者在给予托珠单抗后平均15.1 d出院。

2021年，《新英格兰医学杂志》（N Engl J Med）发表的一项研究显示，在未接受机械通气的COVID-19肺炎住院患者中，托珠单抗降低了进展到机械通气或死亡的可能性，但不能改善生存率。

另一项发表在《美国医学会杂志·内科学》（JAMA Intern Med）的随机对照研究显示，接受托珠单抗治疗的COVID-19肺炎住院成人患者（PaO₂/FiO₂比值在200~300 mmHg之间）与标准治疗相比，在疾病进程方面未观察到获益。

可见，从控制炎症反应角度治疗COVID-19肺炎患者似乎是一个可行的方法；但托珠单抗的疗效在不同报道中效果有所差异。

4. COVID-19患者采用脐带血间充质干细胞治疗

此外，临床上针对COVID-19也开展了其他免疫治疗的相关研究。间充质干细胞治疗是一种免疫治疗手段，推测间充质干细胞（MSC）可以阻止免疫系统释放细胞因子，并通过干细胞的修复特性促进内源性修复。

2020年《干细胞研究与治疗》（Stem Cell Res Ther）杂志刊登的一项COVID-19患者采用脐带血间充质干细胞治疗的研究中，人脐带血MSC治疗组（n=12）患者全部好转出院；对照组（n=29）中4例患者病情恶化并接受有创通气，死亡3例，28天死亡率为10.34%。

人脐带血MSC治疗组的临床症状改善时间短于对照组（9 vs.14天，P=0.006）。

一项发表在《信号转导与靶向治疗》（Signal Transduct Target Ther）的Ⅱ期临床研究显示，脐带来源的间充质干细胞可以降低COVID-19肺炎患者28天内的肺部病变总体积和实性成分病变体积的比例。

上述研究提示，COVID-19患者接受免疫治疗有效。

5. 怀疑病毒感染的移植后LOSP，是否可通过免疫治疗抑制高炎症反应？

黄晓军教授通过5例移植后LOSP患者在诊断肺炎后的不同时间接受托珠单抗治疗的转归情况进行分析后总结，托珠单抗应用后患者无论最终好转还是死亡，血氧浓度均有所降低，肺部影像学渗出有不同程度减轻。针对移植后重症肺炎的高炎症反应治疗可能是改善预后的一种可行方法，但干预的合适时机尚不明确。

黄晓军教授总结道，Allo-HSCT后LOSP的病因尚不明确，高度可疑有感染因素参与，病毒可能性较大；移植后LOSP病程中伴随体内高炎症反应状态，针对高炎症治疗可能是改善预后的一种可行性方法；LOSP患者何时进行高炎症状态的干预尚不清楚，要重视对移植后LOSP的病因及病理生理机制进行更全面的研究。

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