1.2 治疗方案

2014年6月至2014年12月，奥沙利铂+卡培他滨3个周期，后续卡培他滨同步放化疗，放疗范围包括盆腔病灶及骶1椎体，95%PTV 54Gy/2Gy × 27fx，放疗结束后继续奥沙利铂+卡培他滨2个周期（图1A、B）。2 0 1 5 年1 月至2 0 1 6 年1 1 月， 卡培他滨加贝伐珠单抗维持治疗2 3 个周期。期间因癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）升高，于2015年12月行骶前软组织粒子植入术。2016年12月至2018年4月，因3度腹泻停用卡培他滨，仅用贝伐珠单抗维持治疗20个周期，后于2018年4月因腹泻停用贝伐珠单抗。2018年6月，因左下肢放射性疼痛，左足下垂，行正电子发射型计算机断层显像（positron emission computed tomography，PET-CT）检查，结果为“骶前软组织肿块、骶1椎体、腹壁瘢痕和右肺下叶结节呈放射性摄取增加，考虑转移”（图1C、D、E）；于2018年7月再次尝试卡培他滨加贝伐珠单抗治疗，后因腹泻停药。2018年8月至2018年11月，行FOLFIRI化疗6周期，轻度腹泻，左髋左腿疼痛较前缓解。2018年9月行右肺占位微波消融术。因肺转移和左髋左腿疼痛较前进展，2019年2月至2019年4月进行瑞戈非尼治疗；后因肺转移和左髋左腿疼痛较前进展，于2019年4月至2019年6月行左骶髂部病灶再次放疗，95%PTV 50Gy/2Gy × 25fx，治疗后疼痛较前缓解。2020年4月至2020年9月，左髋左腿疼痛较前加重，复查结果为“肺转移和纵隔淋巴结转移较前进展”（图2A、B、C）。因无法对病灶穿刺活检进行二代测序和微卫星不稳定（microsatellite instability，MSI）检测，行帕博利珠单抗联合呋喹替尼治疗，疼痛较前减轻。肺部病灶复查结果为“纵隔及肺门多发肿大淋巴结，部分较前减小；双肺多发结节，部分较前增大”（图2D、E、F）。综合疗效评价为疾病稳定（stable disease，SD）。治疗期间患者出现的不良反应为间断腹泻G2–3级，免疫治疗间歇期使用泼尼松20 mg/d治疗有效，症状控制后缓慢减量后重启免疫治疗。患者最终因肿瘤扩散死亡。图3总结了采用的治疗方案及流程。整个治疗过程中，患者肿瘤标志物CEA的水平变化如图4所示。

2 讨论

目前，晚期转移性直肠癌在多种治疗手段的综合治疗下，生存期已有大幅度延长。治疗方式包括化疗、抗表皮生长因子受体（epidermal growth factorreceptor，EGFR）单抗、抗血管生成治疗、姑息手术和姑息放疗等[3]。晚期直肠癌的姑息放疗是一种重要的局部治疗方法，可用于晚期转移性直肠癌或姑息术后直肠病灶的局部控制；也可用于转移病灶的局部治疗，尤其是寡转移病灶。全身治疗和局部治疗的有效结合，既能改善症状，又能延长患者的生存时间。本文报道的患者在转移后仍存活了6年以上，部分得益于全身治疗和局部治疗的有效结合。目前在晚期肠癌的三线治疗中，常用的治疗药物包括瑞戈非尼、呋喹替尼、tas-102等[4–6]。该患者在接受贝伐珠单抗联合化疗和瑞戈非尼之后，无指南推荐的标准方案可采用，因此，我们尝试了免疫治疗联合抗血管生成治疗的策略。2019年5月，微卫星高度不稳定（microsatellite instability high，MSI-H）转移性直肠癌患者被报道能从PD-1单抗帕博利珠单抗的免疫治疗中显著获益，ORR高达62%，开启了肠癌的免疫治疗[2]。但在DNA错配修复正常（proficient mismatch repair，pMMR）型或MSS型患者中，抗PD-1单抗单药治疗的效果极差。MSS型肠癌患者是典型的免疫治疗“冷”肿瘤，通过与多种治疗手段联合使用，包括化疗、放疗、局部毁损治疗、抗血管生成治疗和各种靶向药物，如丝裂原活化蛋白/细胞外信号调节激酶（mitogen-activated protein/extracellular signal regulated kinase，MEK) 抑制剂，试图将MSS型肠癌从对免疫治疗抗拒的“冷”肿瘤转变为对免疫治疗有效的“热”肿瘤；然而，多种尝试大都以失败告终[7]。2019年ASCO年会上报告以及2020年最新发表的REGONIVO研究中，采用瑞戈非尼联合纳武利尤单抗后线治疗MSS型肠癌，ORR高达33%，为肠癌免疫治疗带来了新希望[2]。肿瘤的生长需要新生血管来维持，而肿瘤血管生成又需要多种微环境细胞相互协作，因此，对肿瘤微环境中的肿瘤血管生成进行干预是肿瘤治疗的重要策略[8]。瑞戈非尼具有广泛的激酶抑制作用，可有效抑制VEGFR、酪氨酸激酶受体-2（TIE-2）、血小板源性生长因子受体（plateletderived growth factor receptor，PDGFR）和成纤维细胞生长因子受体（fibroblast growth factor receptor，FGFR）等多个激酶靶点，不仅可以全面且持续抗血管生成，抑制肿瘤细胞增殖和肿瘤转移，还能够调节免疫微环境，发挥有效的抗免疫抑制作用[9， 10]。

REGONIVO研究仍存在一些局限性。首先，这只是个Ib期的小样本研究，而且，41%入组患者的细胞程序性死亡配体1（programmed cell death ligand 1，PD-L1）综合阳性评分（Combined Positive Score，CPS）大于1。如何根据分子标志物选择合适的患者，是后续研究需要探索的。其次，如果未来开展更大规模的REGONIVO后线治疗临床试验，这种联合治疗模式的最佳位置是三线治疗还是再向前推，也是需要探讨的问题。另外，多数患者在接触REGONIVO模式治疗时可能已经接受过贝伐珠单抗和瑞戈非尼治疗，这些患者是否还能从REGONIVO中的抗血管治疗中获益。本文报道的患者在贝伐珠单抗和瑞戈非尼耐药后，应用帕博利珠单抗联合呋喹替尼的模拟REGONIVO模式，继续出现了治疗应答，疗效评价为SD，髋部疼痛较前减轻。这可能是更换抗血管药物的作用，也可能是抗血管生成治疗联合免疫治疗获得的额外免疫促进作用。是否还有其他的小分子靶向药物可以发挥同样的疗效，例如乐伐替尼；是否同样可以联合免疫治疗起到协同增效作用，都是有待回答的问题。在考虑不同的PD-1/PD-L1单抗能否替代使用时，因不同药物的作用机制和应用范围各不相同[11]，我们认为不同药物能互换使用的可能性不大，仍需要更多的临床试验来验证不同药物不同组合的疗效。

联合治疗中的毒性问题也是需要仔细考虑的。大部分的联合治疗模式会造成毒性叠加，也有少部分联合治疗可能会减轻毒性，例如在卡瑞丽珠单抗基础上联合阿帕替尼会减少反应性毛细血管增生症的发生率[12]。在REGONIVO研究中，因为探索剂量限制性毒性，设置了瑞戈非尼的剂量爬坡队列。该研究结果表明，对于亚洲患者，这种联合模式中瑞戈非尼80 mg是相对耐受的剂量，低于单药治疗时的常规剂量160 mg[2]。对于我们研究的该患者，帕博利珠单抗联合呋喹替尼期间出现了间断性G2–3级腹泻。这两种药物均可能导致腹泻，而且患者盆腔有两次放疗史，属于腹泻发生的高危人群，根据经验使用泼尼松片20 mg/d进行治疗，腹泻很快得到缓解。后将泼尼松片缓慢减量停药后继续重启免疫治疗。

值得注意的是，与REGONIVO的研究结果不同，美国一项研究显示，瑞戈非尼的临床活性很差，18例pMMR/MSS 转移性结直肠癌（metastasiscolorectal cancer，mCRC）患者加用尼鲁单抗或帕博利珠单抗治疗， 1 3 （ 7 2 . 2%） 例患者疾病进展（progressive disease，PD），5（27.8%）例患者SD[13]。然而，在对23例采用该联合策略治疗的中国pMMR/MSS mCRC患者进行的回顾性研究中，18（78.3%）例患者SD，只有5（21.7%）例患者PD[14]。这些差异的原因可能是由于不同种族人群的差异，以及美国人群中肝转移患者更多。

肿瘤血管生成是结直肠癌发生发展的重要机制之一，肿瘤分泌VEGF导致肿瘤相关血管生成，因此多种抗血管生成治疗贯穿了晚期转移性结直肠癌的治疗过程。在一线治疗应用过抗血管生成治疗且疾病发生进展后，二线、后线依旧可以考虑持续抗血管生成治疗。已有研究发现，贝伐珠单抗在一线进展后二线继续应用仍可改善生存，即所谓的“跨线治疗”[15]。前线使用过贝伐珠单抗，三线应用瑞戈非尼或呋喹替尼也被证实可改善患者生存[4, 5]。本文报道的患者前线用过贝伐珠单抗和瑞戈非尼，考虑到持续抗血管作用和免疫治疗的协同作用，我们依旧选择了一种抗血管靶向药呋喹替尼和帕博利珠单抗进行联合治疗，结果表明治疗依旧有效。呋喹替尼可以选择性抑制血管内皮细胞表面的VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3，通过抑制受体磷酸化及下游信号转导，抑制血管内皮细胞的增殖、迁移和管腔形成， 从而抑制肿瘤新生血管的生成，最终发挥抑制肿瘤生长的作用[16]。

综上所述，抗血管生成的小分子靶向药物联合PD-1单抗已经在多个肿瘤中表现出了不错的疗效，在结直肠癌中，我们也观察到了治疗效果。在追求疗效的同时我们也要关注不良反应，尤其是两种新药联合使用时。

子宫结合带：妇产科疾病发生及诊疗的重要参标

本文作者：宋坤 山东大学齐鲁医院

子宫结合带（junction zone，JZ）又称子宫内膜肌层交界区（endometrial -myometrial interface，EMI），由基底层内膜和内1/3肌层构成，在MRI的T2加权图像上呈现不规则走行的低信号条带，是近年来随着影像学技术发展而引发关注的特殊解剖学区域。正常JZ对调控子宫内膜生长、分化及生理性宫缩等具有重要意义，其组织结构破坏和功能紊乱可参与众多子宫病变的发生过程，并介导生殖障碍和病理产科结局。本文拟通过对JZ的结构功能特性及影像学表现等进行综述，深入探讨JZ的病理生理特征变化及其与相关妇产科疾病的关联，以期为疾病诊疗及预后评估提供更有价值的参考。

1 JZ 组织结构和生理特性

JZ缺乏黏膜下组织，由子宫内膜基底层与子宫肌层直接连接、过渡，主要由子宫内膜下肌层构成子宫的“内肌层”，在胚胎起源、生理特征等方面均与外肌层差异显著，作为独立的结构和功能单位发挥作用。

首先，JZ与子宫内膜共同起源于副中肾管，是由不规则的环形短肌纤维束构成的三维网格状组织，即大多数脊椎动物“旧子宫”的一部分；而外肌层则为间充质来源，是为适应分娩而进化形成的“新子宫肌层”［1］。

其次，JZ具有不同于外肌层的组织学特征。新近研究发现，其正常厚度范围可达5～8 mm［2］，组织大体观表现为与子宫内膜垂直或平行走行的致密平滑肌束，子宫内膜向JZ的形态转变明显，而JZ与外肌层的肉眼分界不清。扫描电镜下微观结构可见：JZ的平滑肌细胞核体积大、核质比例明显提高，胞内水含量也明显增多，细胞外基质排列松散但富含胶原纤维［3］。

再者，JZ可独立于外肌层发挥生理功能。正常生理情况下，JZ主要在卵巢雌孕激素的周期性作用下调控非妊娠期子宫收缩，对于保障女性生殖系统健康、维持生育力正常至关重要。MRI图像录JZ平均以1.2～1.7 mm/s的速率和3～5次/min的频率蠕动，蠕动波的频率和方向随月经周期而变化［4］。子宫内膜增殖期或卵泡期时，JZ自子宫颈向宫底逆行收缩，以利于精子运输和精卵结合；而分泌期时，JZ在局部孕激素调节下呈无规则短快收缩，对维持早

期胚胎存活和生长、优化蜕膜的能量储备具有重要意义；月经来潮后，JZ蠕动频率和节律再次发生调整，变为自宫底向子宫颈的顺行收缩且强度增加，以促进子宫内膜剥脱及经血顺利排出、闭合破裂血管，缓解痛经和经量过多［5］。

2 JZ 影像学特征改变

2.1 JZ的MRI特征

早在1983年，MRI技术衍生不久后即首次用于JZ显像。与子宫内膜和外肌层相比，JZ在T1和T2切面的弛豫时间均较短［6］，且在T2加权像上呈现不同于内膜高信号、外周肌层均等信号的低信号带。推测可能由于JZ作为子宫收缩的起源区，其血管随平滑肌收缩而紧张，导致血流灌注减少及含氧量下降，进而造成T2加权强度降低。此外，由于JZ含水量相对较低，其在MRI上的平均表观扩散系数（ADC）约为1.06×10-3mm2/s，显著低于子宫内膜和肌层（分别为1.37×10-3mm2/s和1.75×10-3mm2/s）［1，7］。

2.2 不同影响因素下JZ的影像变化

年龄、月经周期、激素避孕药、化疗药物等均可通过改变体内雌孕激素水平影响JZ厚度和收缩功能，致其MRI特征发生相应改变。MRI观察显示：在绝经前JZ 可随年龄增长而增厚（r=0.36，P =0.02）直至41～50岁，而与绝经后年龄改变无关（r=0.40，P =0.74）；绝经前后女性平均JZ厚度相差约1mm。同时JZ在绝经前女性中蠕动活跃，频率可达4.5次/3min；而在绝经后女性中则未见明显收缩［8］。此外，Zhang等［9］发现在MRI的T2加权像上，JZ厚度随月经周期而改变，月经期＞卵泡期，排卵前期＞黄体期。另有研究显示，服用口服避孕药女性的JZ较未用药者MRI中的测量厚度明显更低（4.95mm vs.5.44mm，P ＜0.01）；且前者子宫前后壁的JZ转移常数亦低于未用药者［10-11］。育龄期女性接受新辅助化疗后JZ变薄，与外肌层信号分隔模糊，一方面可能由于化疗对卵巢的直接毒性作用引起JZ萎缩；另一方面受药物影响，JZ平滑肌细胞脱水伴外肌层纤维复旧导致JZ和外肌层呈现相近的MRI信号带。

此外，妊娠、分娩、哺乳、产次等均不同程度影响JZ的MRI影像特征改变。妊娠期JZ信号强度与外肌层相似而难以区分；分娩后15 d起，其分辨率随厚度增加而增强，直至产后6个月完全清晰；非哺乳妇女JZ较哺乳者更薄，且哺乳期女性月经复潮后较闭经期JZ显著增厚；另有研究显示，JZ 厚度同时受分娩次数影响，可随产次增加而渐薄（OR=0.53，P =0.001）［12］。

3 JZ 异常与妇产科疾病的关联

3.1 JZ与子宫腺肌病（ADS）

3.1.1 JZ 组织结构改变——ADS 发生的病理生理基础

子宫腺肌病的发生过程涉及子宫内膜和肌层一系列组织病理学改变，JZ生理性缺乏黏膜下组织保护层，为子宫内膜向深肌层内陷生长、异位侵袭提供了便利条件，或构成ADS 发病的组织学基础。

影像学和超微结构研究提示，ADS患者子宫JZ不规则增厚、形态失常、肌纤维结构紊乱，同时平滑肌细胞平行排列丢失，伴有肌细胞及细胞核过度增生［13］。不仅如此，在子宫腺肌病子宫JZ中呈现出广泛、稳定的肌纤维化［14］，其中胶原纤维/弹性纤维表达比例失衡造成其结构破坏，一方面JZ作为“屏障”功能受损，促进了子宫内膜向肌层侵袭及异位种植；另一方面其反复结构损伤与修复异常可导致收缩功能障碍。本课题组前期研究发现，JZ平滑肌细胞钙离子浓度调节在ADS中失去周期性变化，病灶局部高浓度雌激素通过细胞膜表面G蛋白耦联受体介导的非基因组机制可诱发胞内钙离子浓度升高［15］；相应的电镜观察也显示，与钙离子循环密切相关的细胞超微结构呈现异常改变，包括细胞膜波状结构消失、致密斑明显增长、小凹结构减少［16］。这些改变会打破胞内钙离子的正常有序循环，从而使非妊娠期子宫收缩紊乱。据此推测，JZ异常的组织结构改变可能是其收缩功能障碍的基础和前提，为内膜腺体及间质向肌层迁移浸润提供了“便利”，引起异位内膜和周围平滑肌细胞反应性增殖，进而促进ADS 病灶形成、发展［17］。

3.1.2 JZ影像学评估——非侵入性诊断和监测ADS的重要方法

目前，利用MRI和超声观察JZ形态结构变化在辅助诊断ADS中应用最为广泛，被认为是ADS无创诊断的优良选择。早在1996年，Reinhold等［18］首次提出以MRI影像上JZ厚度达到或超过12mm作为诊断ADS的主要参考指标。后续研究进一步发现，在JZ增厚的基础上，纳入增生程度不规则或形态结构不连续（JZ差值＞4～5cm）、肌层浸润深度增加（JZ与全肌壁厚度比值＞40%）可明显提高ADS诊断的准确性［19］。与组织病理诊断比较，利用MRI评估JZ特征诊断ADS 的敏感度和特异度分别在70%～89%和66%～89%之间，三维经阴道超声（3D-TVUS）较常规超声诊断准确性更高，尤其冠状位的3D-TVUS可达到与MRI相近的效果（其敏感度和特异度分别达87%～92%和44%～87%）［20-21］。尽管具有颇高的诊断价值，但受限于经济花费和技术支持，目前，在我国基层医疗单位应用MRI和3D-TVUS诊断ADS仍有待推广。

评估JZ影像特征变化同样在ADS治疗效果监测中颇具优势。曼月乐作为缓解ADS疼痛、改善月经量增多的保守治疗手段，仅10%的患者在放置12个月后呈现JZ轻度萎缩2～3 mm，提示曼月乐治疗严重ADS病变可能的局限性；应用MRI引导的聚焦超声手术（MRgFUS）治疗ADS的单中心前瞻性研究显示，术后1年JZ厚度降低并呈形态规则化的患者占比达83.3%，表明MRgFUs作为新近衍生治疗手段，在干预ADS病程进展中可能具有广阔的应用前景［22-23］。

3.2 JZ与子宫肌瘤

子宫肌瘤作为一种常见良性子宫疾病，MRI典型表现为边界清楚的低回声病灶，伴有JZ连续性中断，凭借其光滑清晰的边界及周围大血管分布易与子宫腺肌病区分。其病因机制不明，一方面，据目前证据显示JZ处可能存在某些干细胞，在不同应激源、遗传和表观遗传等因素影响下异常增殖分化，导致肌瘤发生；另一方面，JZ来源的肌瘤生长受雌孕激素及其受体水平调节，在应用促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）治疗造成低雌激素状态时，肌瘤生长停滞甚至萎缩［24-25］。

异常生长的肌瘤可导致宫腔失去正常形态，JZ受压移位引致结构破坏和功能受损，进一步加重肌瘤的临床症状。尤其位于子宫肌壁间或黏膜下的肌瘤可能压迫内膜并导致JZ收缩障碍，引起患者月经量多、淋漓不尽的典型症状，并影响患者受孕。据报道合并肌瘤的不孕女性中，多发黏膜下肌瘤刺激JZ 频繁收缩者妊娠率为0（P ＜0.005），而34%因浆膜下肌瘤剔除术后JZ蠕动减慢成功妊娠［26］。此外，肌瘤导致的JZ完整性中断、形态失常和蠕动节律异常很可能与患者复发性流产、早产等密切相关。

3.3 JZ与子宫内膜癌

术前利用MRI评估子宫内膜癌患者的JZ和肌层浸润深度对于肿瘤进展程度的初步判断、术式的合理选择以及预后评估等具有重要意义和价值。众多研究证实，病变未累及JZ甚至仅局限于内膜层时，淋巴脉管侵犯罕见，而当肌层受累深度超过1/2时，子宫内膜癌发生淋巴结转移风险显著增加［27-28］。研究认为，完整的JZ可作为天然的结构屏障，并依靠其中大量的细胞因子和炎性介质发挥免疫抵御功能，有助于阻止病变的内膜细胞向深肌层侵袭。但对于合并ADS的子宫内膜癌，由于JZ可能伴有不规则增厚及形态学失常，往往对子宫内膜癌病变的早期筛查和诊断、甚至分期评估造成一定程度干扰［29］。

3.4 JZ与病理产科及生殖障碍

3.4.1 JZ 的妊娠生理改变

妊娠期间，随子宫内膜蜕膜化，滋养层细胞向肌层浸润增生，引起JZ平滑肌细胞和血管形态发生改变。分别供应子宫肌层和子宫内膜的基底动脉及深基底动脉形成侧支循环，而JZ内的螺旋动脉结构重塑，转变成高容量、低阻力血管，并随滋养层浸润形成胎盘血管床［30］。分娩后JZ螺旋动脉多随月经复潮及子宫复旧而逐渐恢复正常，但随孕产次数增加，JZ内的肌弹纤维反复发生断裂损伤-修复，甚至造成JZ的不规则纤维瘢痕性增厚，导致后续妊娠时JZ重塑障碍，最终影响子宫正常收缩。

3.4.2 JZ重塑障碍与病理妊娠发生的潜在关联

胎盘形成早期，异常增厚的JZ在妨碍滋养细胞浸润及功能性胎盘组织形成的同时，其自身螺旋动脉重塑不足或缺陷更可导致血管阻力增加，诱发子痫前期等病理妊娠结局。研究显示，非早发型子痫前期患者在妊娠12周时即存在胎盘“浅着床”，且其JZ 最大厚度较正常妊娠女性显著增加4mm［31］。这可能会引起妊娠期胎盘结构和功能异常，伴发胎盘粘连、植入、穿透性胎盘等产科并发症，以及子宫胎盘灌注不足诱发的妊娠期高血压疾病、胎儿生长受限等［32］；由于胎盘床血管对血流动力学变化的敏感度高于其他部位，JZ血运障碍可进一步促进管壁动脉粥样硬化，使得JZ内血管阻力增加，诱发未足月胎膜早破，但其具体的病理生理调控机制仍在研究之中。

3.4.3 JZ异常或是女性生殖障碍的重要原因

JZ结构异常和功能紊乱不仅是诸多病理妊娠发生的关键环节，也可能是介导女性不孕的重要因素，导致生殖障碍和不良妊娠结局。研究表明，与正常孕产女性相比，复发性流产患者JZ呈现不规则增厚（平均厚度5.8mm vs. 5.0mm，厚度差值4.0mm vs. 2.5mm）［33］。囊胚种植前母体子宫的高频宫缩可阻碍胚胎停留，造成胚胎着床受阻，显著降低体外受精（IVF）妊娠成功率。同样，胚胎移植后JZ异常收缩可能改变植入部位，增加异位妊娠发生风险。对比之下，研究发现，实施宫腔内人工授精的女性其低频有力的JZ宫缩则有利于维持胚胎存活［34］。多囊卵巢综合征患者的低妊娠率不仅归咎于其排卵障碍，JZ无规律的高频低幅收缩对“窗口期”子宫内膜容受性的影响可能也是IVF失败的重要原因［35］，但受限于样本量较小，该推论尚需更多高级别证据支持。

综上所述，JZ是具备独立组织结构和生理功能的特殊解剖学区域，在影像学和分子生物学技术的更迭进步中，其形态结构特征变化对于揭示子宫腺肌病等妇科疾病发生的病理生理机制、辅助诊疗及预后评估等具有重要意义；随着对JZ结构功能紊乱与相关疾病研究的深入，其对女性生殖及病理妊娠的调控和影响日益引发关注。相信深入探讨JZ并与妇产科疾病有机契合，能利于加强对相关疾病的理解认识，并为临床防治及诊疗提供新的视角。