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肺癌是第二大常见癌症，也是全球癌症相关死亡主要原因[1]。近年来，免疫治疗成为抗肿瘤领域的研究热点之一。肺癌免疫治疗屡获进展，为晚期肺癌患者带来了新曙光。替雷利珠单抗（商品名：百泽安/TEVIMBRA）是我国自主创新研发的PD-(L)1抑制剂，近日，欧盟委员会（EC）正式批准了三项替雷利珠单抗用于一线和二线及以上治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的适应证[2]，使替雷利珠单抗成为了首个且唯一海外获批NSCLC适应证的中国自主研发的PD-(L)1单抗药物。回首国内，替雷利珠单抗联合依托泊苷和铂类用于广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）一线治疗的适应证已获得国家药品监督管理局批准上市，为广大SCLC患者带来免疫治疗的新选择。
值此契机，本报特邀替雷利珠单抗RATIONALE-312研究[3]的主要研究者，华中科技大学协和医院董晓荣教授，为我们就替雷利珠单抗在肺癌领域的研究和应用分享体会。
董晓荣 教授
三级教授、主任医师、博士生导师
华中科技大学协和医院肿瘤科/教研室 副主任
华中科技大学协和医院肿瘤中心胸部肿瘤科 主任
中国临床肿瘤学会 理事
中国医药教育协会肺部肿瘤专委会副主任委员
中国抗癌协会肺癌专家委员会常委
中国临床肿瘤学会免疫专家委员会常委
中国临床肿瘤学会血管靶向治疗专家委员会常委
中国临床肿瘤学会患者教育专家委员会常委
中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专家委员会委员
湖北省抗癌协会肿瘤免疫治疗专委员会主任委员
湖北省抗癌协会肿瘤内科治疗专委员会副主任委员
替雷利珠单抗再度闪耀国际聚光灯下
NSCLC领域全面开花
替雷利珠单抗作为我国自主原研的免疫治疗药物，已经在多个肿瘤类型的研究和应用中取得了显著的成果。既往替雷利珠单抗在欧盟地区被批准用于局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌（ESCC）。此外，美国食品药品监督管理局（FDA）也已批准替雷利珠单抗作为食管鳞状细胞癌的二线治疗方案。此次欧盟委员会（EC）批准了替雷利珠单抗在晚期NSCLC三项适应证，替雷利珠单抗也成为目前首个且唯一海外获批肺癌适应证的自主原研PD-(L)1单抗药物。
此次适应证获批是基于三项Ⅲ期临床研究的结果。对于一线治疗晚期肺鳞癌，替雷利珠单抗展示出媲美靶向治疗的高客观缓解率（ORR）。RATIONALE-307研究[4]显示，替雷利珠单抗治疗缓解率高达74%，中位无进展生存期（mPFS）达9.6个月，与单纯化疗组相比显著降低疾病进展57%；中位总生存期（mOS）达26.1个月，死亡风险下降47%，为晚期肺鳞癌患者带来长生存获益。
对于一线治疗晚期非鳞癌，RATIONALE-304研究[5]显示，替雷利珠单抗联合化疗显著阻断疾病进展，mPFS达9.8个月，疾病进展风险显著降低37%；mOS达21.6个月，显著降低死亡风险32%。更值得一提的是，RATIONALE-304研究入组患者中40%以上肿瘤细胞PD-L1表达＜1%，同时超过35%患者存在远端转移。相较同类研究，RATIONALE-304研究入组基线更具挑战，但也更贴近真实临床，能够更清晰地指导临床用药。
对于晚期NSCLC经治患者的免疫治疗，RATIONALE-303研究[6]显示了替雷利珠单抗治疗的优异疗效，mOS达16.9个月，mPFS达4.2个月，ORR达23%，实现了超越同类研究的最长生存、最强疾病进展控制、最高缓解率，且不限PD-L1表达、鳞癌及非鳞癌患者全面获益，为晚期NSCLC经治患者带来了新的生机。
董晓荣教授表示，替雷利珠单抗实现了晚期NSCLC领域全线的适应证覆盖。替雷利珠单抗的成功出海，标志着其疗效和安全性得到了国际社会的广泛认可。本团队作为分中心参与了全部三项研究，在研究过程中也亲身见证了替雷利珠单抗为患者带来的疗效、安全性及生活质量等多重获益。这不仅为国内医药研发领域注入了信心，也向世界展示了中国制药行业的国际竞争力。未来，殷切期望继续见证和参与替雷利珠单抗在肺癌不同病理学类型、不同分期、不同治疗阶段的全面研究，收获更多突破性成果。期待替雷利珠单抗早日惠及全球肿瘤患者、彰显中国研发实力，用中国原研讲好全球故事。
打破治疗困局
为ES-SCLC患者持续获益保驾护航
近期多项针对SCLC免疫治疗的Ⅲ期研究取得成功，将SCLC免疫治疗推进了新的时代。RATIONALE-312研究的主要结果也在《JTO》杂志线上发表[3]，基于该研究的成功，替雷利珠单抗于近日获批新适应证，与依托泊苷和铂类化疗联合应用于ES-SCLC的一线治疗。董晓荣教授介绍，RATIONALE-312研究是一项替雷利珠单抗联合标准化疗与安慰剂联合标准化疗一线治疗ES-SCLC患者的Ⅲ期随机对照研究，主要研究终点是OS，次要研究终点包括PFS、ORR、缓解持续时间（DoR）和安全性。
研究结果显示，替雷利珠单抗联合化疗组的中位OS达到了15.5个月，3年OS率更是突破性地达到了25%，意味着四分之一的ES-SCLC患者可以生存超过3年。从截至目前已公开的同类研究来看，替雷利珠单抗刷新了ES-SCLC患者的长生存记录，这无疑有着重要的价值和意义。
在安全性方面，替雷利珠单抗联合化疗整体耐受性良好。RATIONALE-312研究中最常见的不良反应（≥10%）为血液学毒性和胃肠道毒性，irAEs发生率38.3%，最常见的包括甲状腺功能减退(13.7%)、皮疹(13.2%)、甲状腺功能亢进(5.7%)。替雷利珠单抗联合化疗中位治疗达到了11.8个周期，未产生新的安全性信号，为SCLC患者从一线免疫治疗中持续获益保驾护航。
替雷利珠单抗于2019年获批上市，为中国最多适应证纳入医保的免疫治疗药物，在临床上应用广泛。本次获批的“广泛期小细胞肺癌适应证”是替雷利珠单抗的第十三个适应证。相信伴随本次获批，替雷利珠单抗显著改善SCLC患者的生存预后的同时，可进一步改善SCLC免疫药物的可及性，减轻患者的经济负担，中国SCLC患者终于可以以亲民价格使用上国际品质的好药，带领小细胞肺癌单次免疫治疗进入千元时代。
多瘤种获批
开启肿瘤治疗的革命性突破
董晓荣教授指出，替雷利珠单抗独特的结构优化是一系列研究探索成功的基础与核心。通过Fc段改造，替雷利珠单抗去除了与FcγR的结合能力，避免了抗体依赖性细胞吞噬效应（ADCP）导致的T细胞消耗，带来了其抗肿瘤活性的显著增强。另一方面，替雷利珠单抗的Fab段具有独特结合位点，彻底持久地阻断了PD-1与PD-L1的结合，可以发挥更好的药物疗效。不仅如此，替雷利珠单抗持续抗肿瘤效应强，终末半衰期约为26天，达到了同类药物最高范围。
截至目前，替雷利珠单抗累计获批包括鼻咽癌、食管癌、胃癌、肺癌、肝癌、尿路上皮癌、淋巴瘤、微卫星高度不稳定/基因错配修复功能缺陷（MSI-H/dMMR）实体瘤适应证，是我国获批适应证最多的国产原研药PD-1单抗。
目前全球已有多项替雷利珠单抗的注册临床研究，通过这些研究，替雷利珠单抗已展现出其良好的抗肿瘤作用：在诸多情况下，无论患者PD-L1表达水平如何，它都可以在广泛瘤种的单药或联合用药治疗中，为数十万患者带来具有临床意义的生存获益改善和生活质量提升。替雷利珠单抗已惠及超过90万全球患者。它不仅丰富了肿瘤治疗的策略，更为患者带来了生的希望，成为肿瘤免疫治疗领域中一颗冉冉升起的新星。随着临床研究的不断深入和应用的不断拓展，替雷利珠单抗将在未来的肿瘤治疗中扮演更加关键的角色。
[1] Globocan 2020. 900-world-fact-sheets.
[2] 百济神州替雷利珠单抗获欧盟委员会批准用于治疗非小细胞肺癌. Retrieved Apr 23, 2024
[3]Cheng Y, et.al, RATIONALE-312 Study Group. Tislelizumab Plus Platinum and Etoposide Versus Placebo Plus Platinum and Etoposide as First-Line Treatment for Extensive-Stage SCLC (RATIONALE-312): A Multicenter, Double-Blind, Placebo-Controlled, Randomized, Phase 3 Clinical Trial. J Thorac Oncol. 2024 Mar 7:S1556-0864(24)00115-1.
[4] Wang J, Lu S, Yu X, et al. Tislelizumab plus chemotherapy vs chemotherapy alone as first-line treatment for advanced squamous non-small-cell lung cancer: a phase 3 randomized clinical trial. JAMA Oncol. 2021 May 1;7(5):709-717.
[5] Lu S, Wang J, Yu Y, et al. Tislelizumab plus chemotherapy as first-line treatment for locally advanced or metastatic nonsquamous NSCLC (RATIONALE 304): a randomized phase 3 trial. J Thorac Oncol. 2021 Sep;16(9):1512-1522.
[6] Zhou C, Huang D, Fan Y, et al. Tislelizumab versus docetaxel in patients with previously treated advanced NSCLC (RATIONALE-303): a phase 3, open-label, randomized controlled trial. J Thorac Oncol. 2023 Jan;18(1):93-105.
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