PD-1是一种免疫检查点受体，主要表达于T细胞、B细胞、自然杀伤细胞，PD-1与其配体PD-L1在细胞表面的结合可触发抑制信号，向下调节免疫系统对人体细胞的反应，以及通过抑制T细胞炎症活动来调节免疫系统并促进自身耐受。这可以预防自身免疫疾病，但它也可以防止免疫系统杀死肿瘤细胞。

PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂可阻断PD-1与PD-L1的结合，恢复T细胞杀伤肿瘤活性，而且一旦抗肿瘤免疫循环建立，可以产生持久的抗肿瘤效应^[1]。因此，PD-1抑制剂成为治疗肿瘤的突破口，自全球首个PD-1抑制剂纳武利尤单抗（O药）上市至今，PD-1抑制剂研发热潮经久不衰，并不断创造出新的奇迹。以肺癌为例，2015年，纳武利尤单抗率先获批二线治疗肺鳞癌适应症，随后帕博利珠单抗（K药）、国产PD-1抑制剂等相继发布研究数据，获批适应症由二线前推到一线，极大提升了非小细胞肺癌（NSCLC）的生存预后。

相对NSCLC，PD-1抑制剂在小细胞肺癌（SCLC）中的研发进展迟缓。纳武利尤单抗和帕博利珠单抗在SCLC领域接连折戟，未使广泛期SCLC（ES-SCLC）患者真正获益。PD-1抑制剂斯鲁利单抗横空出世，打破这一窘态，或将成为全球首个一线治疗ES-SCLC的PD-1单抗。

那么，在国内外已上市PD-1抑制剂不胜枚举的背景下，斯鲁利单抗又“创新”在何处呢？2021年12月，一项斯鲁利单抗的基础研究对其结构和作用特点进行了分析^[2]。从药理学层面上来讲，斯鲁利单抗特点可总结为：结构稳定、抗体依赖的细胞毒性作用（ADCC）和补体依赖的细胞毒性作用（CDC）效应弱、有一定抗体依赖性细胞吞噬（ADCP）效应、结合表位面积大、亲和力高、解离慢、抑瘤活性强、免疫原性低。

结构稳定。斯鲁利单抗是一种重组人源化IgG4单克隆抗体（图1）。IgG4分子铰链区很短、二硫键不稳定，会经历Fab臂交换的过程，也就是IgG4特有的“半分子交换”现象，从而产生与抗肿瘤无关的IgG4分子。斯鲁利单抗将野生型IgG4亚类抗体的第228位丝氨酸替换为脯氨酸（S228P），S228P结构改造避免了“半分子交换”现象的发生，使得该药能够稳定发挥药效，避免了临床疗效的不可测性。

图1：斯鲁利单抗结构示意图

ADCC和CDC效应弱、有一定ADCP效应（图2）。在免疫单抗类药物之前，肿瘤抗体药物多选择IgG1亚型，与表达在靶细胞（肿瘤细胞）表面的抗体结合，借助其介导的ADCC或CDC效应杀伤肿瘤。但PD-1表达在T细胞表面，通过激活T细胞发挥抗肿瘤作用，因此ADCC或CDC效应的存在可能导致T细胞被杀伤。IgG中的IgG4亚型不易引起ADCC和CDC效应，是制备PD-1抗体的最佳类型，也是目前国际主流PD-1抑制剂的抗体类型。斯鲁利单抗为IgG4亚型抗体，ADCC、CDC、ADCP效应弱，有效避免靶细胞即活性T细胞被NK细胞、巨噬细胞等清除，从而保留T细胞对肿瘤细胞的杀伤能力，使斯鲁利单抗发挥更好的抗肿瘤作用。

图2：斯鲁利单抗ADCC、CDC、ADCP效应弱

结合表位面积大（图3）。不同的PD-1抑制剂与PD-1分子结合的位点不同，这会导致不同PD-1抑制剂药效的差异。纳武利尤单抗结合的是PD-1分子上的N端环，与PD-L1的结合表位面积为27%；帕博利珠单抗结合的是C’D环，结合表位面积为60%。斯鲁利单抗结合的是PD-1分子上的C’D环和FG环，与帕博利珠单抗较为相似，结合表位面积达55%。

图3：斯鲁利单抗与PD-L1的结合位点、结合表位面积与K药相近

亲和力高，抑瘤活性强。亲和力是影响单抗类药物疗效、临床最佳剂量和部分毒副作用程度的重要因素之一，用平衡解离常数（K_D）表征，K_D值越小，亲和力越高、解离越慢。研究者通过生物膜层干涉技术（BLI）和表面等离子共振技术（SPR）测定了不同PD-1抑制剂与其靶标的亲和力，结果均证实了斯鲁利单抗与人PD-1结合的高亲和力。BLI检测结果见表1，斯鲁利单抗与人PD-1结合的K_D值为2.42×10^-9，远远低于纳武利尤单抗（11.9×10^-9）或帕博利珠单抗（8.04×10^-9）单抗；SPR检测结果显示斯鲁利单抗与人PD-1结合的亲和力比纳武利尤单抗高约10倍（K_D：0.32nM vs 3.05nM）。

表1：BLI检测不同PD-1抑制剂与人PD-1的亲和力结果

这表明：斯鲁利单抗具有高亲和力，能够更牢固地结合T细胞上的PD-1，同时缓慢解离，达到恢复T细胞正常功能，阻止肿瘤逃逸的目的。T细胞共培养实验也显示，斯鲁利单抗能促进T细胞的增殖活化，诱导T细胞分泌更多的细胞因子如IL-2（图4），进一步佐证了斯鲁利单抗的抗肿瘤作用。

图4：T细胞共培养实验结果

免疫原性低。抗肿瘤药物产生的抗药物抗体（ADA）可能中和药物的生物学活性，或与内源性蛋白产生交叉反应，导致过敏反应甚至细胞因子释放综合征等不良事件，因此药物的免疫原性是其上市时安全性和有效性评审的重要内容。研究显示，斯鲁利单抗的ADA产生率为2.8%，与帕博利珠单抗1.7%相近，远低于其他同类药物，这是该药良好安全性的重要基础。

药物的作用机制是良好临床疗效的基础，斯鲁利单抗凭借独特稳定的药物结构，多维度匹配了理想的PD-1抑制剂模型，铸造了其持久且安全的疗效。2022年3月24日，斯鲁利单抗正式在我国获批上市，用于治疗不可切除或转移性微卫星高度不稳定（MSI-H）的成人晚期实体瘤经治患者。

在SCLC领域，斯鲁利单抗也捷报频传。其联合化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的国际多中心随机对照Ⅲ期研究ASTRUM-005研究达到主要终点，中期分析数据显示，与安慰剂组相比，斯鲁利单抗组的中位OS显著延长（15.4 vs.10.9个月；HR= 0.63, 95% CI 0.49-0.82;P <0.001)。独立影像学评审委员会(IRRC)依据RECIST v1.1标准评估的中位PFS在斯鲁利单抗组显著长于安慰剂组（5.8 vs. 4.3个月；HR=0.47，95% CI 0.38-0.59；P < 0.001)。IRRC依据RECIST v1.1评估的ORR (80.2% vs. 70.4%)和DoR (5.6 vs. 3.2个月)也观察到疗效改善。安全性方面，斯鲁利单抗组和安慰剂组分别有33.2%和27.6%的患者报告了与药物相关的3级以上治疗相关不良事件(TEAE)；斯鲁利单抗联合化疗显示出可控的安全性，研究期间未观察到新的安全信号。

凭借ASTRUM-005研究的成功，斯鲁利单抗成为首个在广泛期小细胞肺癌一线治疗获得成功的PD-1抑制剂。2022年4月7日，斯鲁利单抗治疗ES-SCLC获FDA孤儿药资格认证。2022年4月11日，斯鲁利单抗联合化疗一线治疗ES-SCLC的上市注册申请获得国家药监局受理。2022年4月23日，2022版《CSCO小细胞肺癌诊疗指南》公布更新要点，新增斯鲁利单抗联合化疗（EC）方案作为ES-SCLC一线治疗的Ⅲ级推荐1A类证据。

此外，非常值得关注的是，2022美国临床肿瘤学会（ASCO）年会日程近期公布，ASTRUM-005研究从众多研究中脱颖而出，将于北京时间6月5日22:57-23:09由Leading PI、吉林省肿瘤医院程颖教授做线上口头报告，将斯鲁利单抗的风采展现给全球的肿瘤学者，敬请关注。

与此同时，斯鲁利单抗还正在全球同步开展多项免疫联合疗法临床试验，广泛覆盖肺癌、食管癌、头颈癌、胃癌和肝癌等高发大瘤种。铅华褪尽留本色，大浪淘沙始见金，期待未来斯鲁利单抗能够斩获更多适应症，为更多肿瘤患者带来生命之光。

参考文献：