卵巢癌起病隐匿，早期诊断率低，素有“<无建议>之王”之称，在妇科肿瘤中属于死亡率最高的<无建议>种，严重威胁我国女性健康。手术联合化疗是晚期卵巢癌主要治疗策略，但仍有70%的患者在2~3年内复发，5年生存率仅约40%^[1]。如何延缓复发，是研究者及临床医生们一直积极探索的方向。近年来靶向药物PARP抑制剂的出现，为卵巢癌患者无进展生存期（PFS）的延长做出了重要贡献。临床面对铂敏感复发（PSR）的卵巢癌患者，PARP抑制剂是一种有效的维持治疗选择。

本期，中国医学论坛报特邀河北省廊坊市第四人民医院李海英主任围绕卵巢癌的诊治特点、PARP抑制剂的临床应用等相关话题展开探讨。

请您介绍下卵巢癌的诊疗现状，以及PARP抑制剂在卵巢癌的应用情况。

李海英主任：

我们在临床诊疗工作中，卵巢癌是相对少见的疾病。因其发病隐匿，70%的患者在就诊时已处于晚期。即便患者接受手术并接受6~8疗程的化疗，仍有部分患者在3年内复发，5年生存率较低。

既往面对卵巢癌患者，手术后通常只能给予足量、足疗程的化疗，现在若患者经济条件允许，会指导患者进行基因检测，并决定是否接受PARP抑制剂维持治疗。对于PSR患者，如果含铂化疗后达到完全缓解或部分缓解，则建议患者接续接受PARP抑制剂维持治疗，对该类患者通常不再进行基因检测。

请您谈一下PARP抑制剂用于卵巢癌维持治疗主要基于哪些证据或思考，获益如何？

李海英主任：

临床在为卵巢癌患者选择诊疗策略时，主要基于充分的临床试验数据。SOLO-1研究为奥拉帕利用于卵巢癌一线维持治疗提供了有力证据，SOLO-2、OPINION、L-MOCA等多项研究则为奥拉帕利用于PSR卵巢癌二线维持治疗提供了证据。PRIMA研究和PRIME研究^[3]证实了尼拉帕利一线维持治疗能够显著延长了患者的PFS，NOVA和NORA研究显示尼拉帕利在PSR卵巢癌患者中的PFS获益

基于大量<无建议>证，包括中国临床肿瘤学会（CSCO）、美国国立综合癌症网络（NCCN）、美国临床肿瘤学会（ASCO）和欧洲肿瘤内科学会（ESMO）等在内的国内外多项临床指南<无建议>PARP抑制剂进行了推荐。这些均提示临床医生，应及时转变卵巢癌的诊治思路，重视维持治疗在卵巢癌治疗中的价值。

对于可接受一线维持治疗的卵巢癌患者，PARP抑制剂能带来显著生存获益。在SOLO-1研究中，携带<无建议>系或体细胞BRCA1/2突变的晚期上皮性卵巢癌患者在一线含铂化疗缓解（完全缓解/部分缓解）后接受奥拉帕利或安慰剂维持治疗2年，结果显示，中位随访40.7个月，奥拉帕利组患者复发或死亡风险下降70%^[4]。2020年ESMO更新了SOLO-1长期随访数据，随访至最后一例患者随机后5年，奥拉帕利组中<无建议>PFS达到56个月，而中位治疗时间仅24.6个月^[5]。2022年ESMO大会上SOLO-1七年随访数据显示，奥拉帕利的中位OS仍未达到，7年OS率为67%；与安慰剂相比，死亡风险降低45%。尽管安慰剂组中有超过40%患者接受了随后<有错>治疗，但OS仍有临床获益。

在PRIME研究^[3]中，与安慰剂相比，接受尼拉帕利治疗显著延长了患者中位无进展生存期（PFS），24.8个月对比8.3个月。其他预设疗效结果包括：（1）在<有错>突变患者中，中<无建议>PFS尚未达到对比安慰剂组10.8个月；（2）在<无建议><有错>突变患者中，中<无建议>PFS19.3个月对比安慰剂组8.3个月。

针对PSR卵巢癌维持治疗，既往SOLO-2、OPNION研究已经证实<无建议>PARP抑制剂（奥拉帕利）维持治疗在PSR卵巢癌全人群中的获益，L-MOCA研究则再次证明了这一事实^[6]。而且，L-MOCA研究是首个主要在亚洲PSR卵巢癌患者中验证奥拉帕利单药维持治疗疗效及安全性的研究，由来自中国20家<无建议>瘤中心和马来西亚的多家<无建议>瘤中心共同参与开展。结果表明，奥拉帕利治疗PSR卵巢癌全人群的PFS达16.1个月。其中，BRCA基因突变患者PFS达21.2个月，BRCA野生型患者PFS也达到11个月。这一令人振奋的结果再次证明，无论BRCA突变与否，PSR卵巢癌人群均可从奥拉帕利维持治疗中获益，包括亚洲人群。

NORA研究^[2]是针对中国PSR患者开展的采用尼拉帕利个体化起始剂量的 Ⅲ 期随机对照研究，结果显示出尼拉帕利个体化起始剂量可为不同BRCA突变状态的中国PSR患者带来PFS获益。

2021 年美国妇科肿瘤学会（SGO）报道了NOVA研究 5 年随访数据^[7]。结果表明，NOVA研究PFS数据公布：尼拉帕利维持治疗对比安慰剂组，gBRCAm患者（BICA评估）中<无建议>PFS延长15.5个月（21.0个月vs.5.5个月）；无gBRCAm患者（BICA评估）中<无建议>PFS延长5.4个月（9.3个月vs3.9个月）。在<有错>突变队列中，尼拉帕利对比安慰剂的中位 OS 无显著差异（43.6个月vs.41.6个月，HR 0.93，95% CI, 0.633~1.355）；在非<有错> 突变队列中，尼拉帕利较安慰剂的中位 OS 同样无显著性差异（31.1个月vs.36.5个月，HR1.10，95%CI, 0.831~1.459）（图4-左）。即使逆概率闪失加权分析（IPCW）校正后，亦无OS显著获益（31.3 个月vs.35.9 个月，HR0.97，95% CI, 0.74~1.26）

中国乳腺癌发病率较高，位居女性恶性肿瘤发病首位。中国乳腺癌患者发病年龄较西方国家更低，55岁是女性乳腺癌发病高峰，55岁后发病率有所下降^[1]。而年轻乳腺癌患者的肿瘤侵袭性更强，恶性程度更高，预后也因此更差^[2]。

由于中国不同地区医疗水平发展的不均衡，乳腺癌的诊断与治疗水平在发达与欠发达地区具有较大的差异。首先，发达地区体检的普及程度和居民对乳腺癌的认知水平更高，能够在更早期发现病变，而农村区域的患者则多是在出现明显症状后才就医。其次，医生在诊疗的水平和规范性也会影响患者预后。在经济层面，不同地区医保支持力度不一，从而造成治疗选择上的差异，也是造成治疗效果差异的原因。除此以外，乳腺癌治疗需要肿瘤科、放疗科、病理科等多个学科的共同协作，而县级医院整体医疗水平的相对不足会制约乳腺癌诊疗水平的发展。