基于2018版美国临床肿瘤学会（ASCO）/美国病理学家协会（CAP）和2019 版中国乳腺癌HER-2 检测指南（以下简称2019版指南），CSCO 2021版指南中再次强调应对所有乳腺浸润性癌进行 HER2 状态检测。HER2蛋白和基因扩增的检测均应在内、外部质量控制良好的病理实验室进行，必须严格按照指南要求的程序操作，以保证结果的可靠性和准确性。

HER2阳性定义为免疫组织化学（IHC)3+和(或)原位杂交(ISH)阳性；IHC 2+，应进一步通过ISH等方法进行HER2基因扩增检测。目前的原位杂交方法包括荧光原位杂交 (FISH) , 显色原位杂交法(CISH), 银增强原位杂交(SISH) 等。

对于HER2 IHC的判读，2019版指南仅对HER2 IHC 2+判读进行了更新。HER2 IHC 2+包括两种情况：第一种为>10%的浸润癌细胞呈现弱-中等强度的完整细胞膜染色；第二种情况则与2014版指南相同，即当≤10%的浸润癌呈现强而完整的细胞膜染色时也属于HER2IHC 2+。对于HER2细胞膜染色模式的认识是本指南的一大进步。

双探针FISH的判读标准主要更新有三种情况：

HER2受体的发现促进了乳腺癌治疗的巨大进步，多种抗HER2治疗药物大大提高了HER2阳性乳腺癌（约占所有乳腺癌的15%-20%）的预后。由于不存在ERBB2扩增或HER2过表达，大多数乳腺癌患者不适合接受抗HER2治疗，按照目前的分类将这些乳腺癌定义为HER2阴性。但通过免疫组织化学(IHC)检测，大多数肿瘤细胞膜仍有一定程度的HER2表达。对于这些HER2低表达乳腺癌，既往多项研究共同表明传统抗HER2靶向药物并无临床获益。然而，新型抗HER2 ADC药物在入组HER2低表达乳腺癌患者（定义为HER2 IHC评分为1+或2+且原位杂交(ISH)试验结果为阴性的肿瘤）的早期试验中显示出较好的临床活性，为既往经治的HER2低表达转移性乳腺癌患者带来28%-40%的客观缓解率(ORR)。

基于抗HER2靶向药物在HER2低表达乳腺癌中的治疗潜力，对于HER2低表达这类新分型乳腺癌的表征逐渐受到重视，但乳腺癌从早期发展为晚期的过程中低水平的HER2表达会如何变化目前知之甚少。临床前研究显示多种因素可诱导肿瘤细胞HER2蛋白表达的上调，包括化疗、内分泌治疗和放疗，这表明疾病早期阶段这些治疗可能会增加HER2蛋白的表达。该研究旨在表征HER2低表达在配对的早期和晚期乳腺癌中的动态演变，并评估原发肿瘤中HER2低表达的预后意义。

该研究是评价吡咯替尼联合卡培他滨治疗HER2阳性乳腺癌脑转移疗效和安全性的首个前瞻性临床研究，也是首个根据乳腺癌脑转移既往是否接受过脑部局部放疗，分为两个独立队列进行的前瞻性临床研究，为乳腺癌脑转移患者的临床治疗带来了新的启示。

主要研究终点为颅内客观缓解率，次要终点包括中位无进展生存（PFS）期和安全性等，根据实体肿瘤的疗效评价标准1.1（RECIST 1.1）评价疗效。

研究结果显示，队列A颅内和颅外的客观缓解率分别为74.6%和70.4%；队列B的颅内客观缓解率为42.1%，颅外有可测量病灶的4例中2例达到部分缓解。两个队列的中位PFS期分别为11.3月和5.6月。安全性方面，腹泻和手足综合征是最常见的不良事件，总体耐受性良好。

该研究主要研究终点结果，于2022年3月发表在国际顶级医学期刊《柳叶刀·肿瘤学》（The Lancet Oncology）。本次ASCO大会上，公布了其随访42.8个月的总生存数据。

研究更新数据显示，吡咯替尼联合卡培他滨治疗HER2阳性乳腺癌活动性脑转移，未经局部放疗的脑转移患者的队列A，中位总生存期为36.0个月。放疗后出现疾病进展的活动性脑转移患者的队列B，中位总生存期为31.5个月。

该研究为HER2阳性乳腺癌脑转移患者提供了目前为止文献报道的最长的总生存数据，进一步证实了吡咯替尼联合卡培他滨方案的有效性。

自引入抗HER2靶向治疗以来，HER2阳性晚期乳腺癌患者的预后得到显著改善。然而，这些患者的治疗仍然是一个重要的医学挑战，因为最终大多数患者在接受抗HER2靶向药物治疗后将进展。

由于该领域的快速发展，随着新药的不断涌现或旧药物的新适应症获批，在日常实践中观察到的患者的治疗经历通常与入组注册试验的患者的治疗经历不一致。然而，以抗HER2靶向治疗为基础的治疗流程十分明确。当有治疗指征和可能性时，前期双重抗HER2阻断是标准治疗选择。当疾病发生进展后，ADC和TKI可能有助于克服对经典抗HER2单克隆抗体的耐药性。治疗选择将根据患者的合并症、疾病表现、既往治疗和药物的毒性特征进行指导。具有特定疾病特征和/或合并症（例如，脑膜转移和心功能障碍）的患者通常从大型随机临床试验中排除，特殊人群（包括老年虚弱和老年健康患者）在这些试验中的代表性不足。因此，目前可用的抗HER2靶向治疗在这些人群中的疗效和安全性证据很少，真实世界数据对于制定治疗策略至关重要。本文讨论了治疗HER2阳性晚期乳腺癌患者的一些挑战性情况。旨在为临床医生提供不仅基于临床证据，而且基于专家意见的治疗建议，以填补证据不可用时的空白。

随着适应症的扩大和现有抗HER2靶向治疗在（新）辅助治疗阶段的使用，HER2阳性乳腺癌患者已经在围手术期接受了大量的抗HER2治疗，使其在疾病复发时成为一个数量更小但却越来越难治的患者群体。

此外，正在研究新的免疫治疗，如PD-1/PD-L1抑制剂和过继转移表达靶向HER2的嵌合抗原受体的T细胞，以及现有抗HER2药物与CDK4/6抑制剂和PI3K抑制剂的联合治疗等。未来新药将如何塑造HER2阳性晚期乳腺癌的治疗格局，仍有待观察。

近年来，ADC药物在肿瘤治疗领域已经取得了一些重要进展，引起了非常多的关注，更是临床研究的热点药物。在5月14日第七届杭州湘湖国际乳腺癌峰会暨第八届杭州湘湖乳腺癌中青年论坛上，大会主席、中国科学院大学附属肿瘤医院王晓稼教授作了题为“全瘤种抗HER2-ADC应用”的专题报告，让我们更为深入、系统地了解了药物发展与应用现状。现将报告内容整理成文，以飨读者。

恩美曲妥珠单抗兼具特异性靶向、高效杀伤、结构稳定的特点，能发挥双重抗肿瘤作用，这种创新和选择性的作用机制，既提高了疗效，又降低了毒性，极大程度提高了药物治疗窗。已被批准用于HER2阳性晚期乳腺癌的二线治疗，是国内首个获批该适应症的ADC药物，成为乳腺癌患者抗HER2治疗的优秀选择。

在新药不断研发的过程中，抗HER2治疗不断取得新进步，T-DXd更是将其发展到一个新的高度。DESTINY-Breast03研究结果显示，患者中位PFS达到28.8个月，ORR接近80%，CR率达21%，将抗HER2治疗发展到了一个新的高度，对医生和患者而言都是巨大的惊喜。关于该药物最大获益人群的界定、副作用的管理、与其他ADC药物的市场互补以及在其它癌种人群中的获益情况等问题，仍需要进一步关注。

在精准医学概念的指导下，近年来，肿瘤治疗取得了突飞猛进的进展。“治愈”二字也真正地在精准医学中得到体现。特别是在ADC药物问世和免疫治疗应用以后，过去很多无药可治的肿瘤有了很好的治疗效果，甚至有些达到了治愈的水平。精准医学带来的进步在药物审批方面也有所体现。依托遗传学、基因组学、蛋白组学等学科的发展，新药上市准备中可以节省大量过去循证耗费的经济成本，同时极大程度地缩短了审批时间。

（本文由王正航、翁微微审校）