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【举例说明】驱动基因阴性晚期NSCLC免疫跨线治疗的临床实践探索

2022-12-23作者：阳平资讯

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近年来，免疫治疗在肺癌领域取得了令人瞩目的突破，并已成为驱动基因阴性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）一线标准治疗方案。但是，随着晚期NSCLC免疫治疗的普及，免疫耐药人群急剧增加，大部分患者最终会在免疫治疗期间出现疾病进展。目前，对于免疫耐药患者，NCCN指南推荐的标准治疗为单药化疗，但中位无进展生存期（mPFS）仅为4个月左右，疗效有限。因此，探索免疫耐药机制，探寻更佳的免疫耐药后治疗策略，成为当下肺癌治疗的热点问题。

通过联合治疗重塑免疫微环境是克服免疫耐药的潜在策略之一，目前多项前瞻性II期研究初步提示免疫跨线治疗的可行性。本期带来一例驱动基因阴性晚期NSCLC一线抗PD-1单抗联合含铂双药化疗进展后，二线接受免疫联合抗血管跨线治疗实现超9个月PFS的病例报告，以供广大医生参考。

苏春霞 教授

同济大学附属上海市肺科医院肿瘤科/内科教研室副主任

主任医师、教授、博士生导师

上海市优秀学术带头人

中华医学会肿瘤学分会青年委员

2022年世界肺癌大会WCLC秘书

USCACA美中抗癌协会执行委员会委员

中国临床肿瘤学会CSCO患者教育专委会副主委

中国临床肿瘤学会CSCO转化专委会副秘书长

中国临床肿瘤学会CSCO免疫治疗专委会常委

中国抗癌协会药物临床专业委员会委员

上海市抗癌协会青年理事会副理事长

上海市抗癌协会肺癌分子靶向和免疫治疗专委会秘书长

《CSCO免疫检查点抑制剂临床应用指南》执笔专家

《CSCO免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南》执笔专家

上海市《居民常见恶性肿瘤筛查和预防推荐》执笔专家

病历资料

入院前情况

患者为53岁男性，吸烟史15年，体检发现肺部阴影半月。

入院基本情况

2021-09-01患者来我院就诊：

影像学检查：PET-CT：右肺上叶中央型MT（31*24mm）伴右肺门、纵隔、右侧颈部淋巴结、左侧顶骨及胸骨转移可能；2. 双肺微小结节，随访，双肺气肿伴肺大泡，双肺少许炎症双侧胸膜增厚；3. 右肾糖代谢异常增高灶，建议MR检查，4. 第6颈椎高密度灶，随访，脊柱退行性变，5. 副鼻窦炎。

PD-L1检测：PD-L1（-）

基因检测：EGFR，ALK，ROS1，KRAS，BRAF WT

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临床诊断与分期

临床诊断：右肺上叶NSCLC NOS伴颈部淋巴结和骨转移

临床分期：cT4N3M1c，IVB期

治疗过程与疗效评价

一线治疗：2021-09-01至2022-02-15期间：抗PD-1单抗+紫杉醇+卡铂方案，4周期。

2021-09-01至2021-11-05

评估疗效：疾病稳定（SD）

2021-11-05至2021-12-13

评估疗效：部分缓解（PR）

2021-12-13至2022-02-15

评估疗效：疾病稳定（SD）

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2021-11-05

2021-12-13

2022-02-15

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一线抗PD-1单抗联合化疗PFS为5.5个月

二线治疗：2022-2-22至2022-11-21期间：在一线抗PD-1单抗+紫杉醇/卡铂疾病进展后，患者二线接受了抗PD-1单抗+安罗替尼方案跨线治疗，截至目前，患者仍在持续治疗中，疗效评估为PR，获得了超过9个月的持续缓解。

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2022-02-15

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2022-05-19

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2022-08-19

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2022-11-18

治疗小结

1.整体疗效评价：

专家点评

1.该患者是一例驱动基因阴性晚期NSCLC患者，一线使用抗PD-1单抗联合含铂双药化疗方案后肿瘤明显缩小，最佳疗效达到PR，一线中位PFS为5.5个月。于2022年2月15日复查发生疾病进展，因目前免疫耐药后并没有标准治疗，并且患者气管病变进展后无明显气急症状，暂没有考虑局部姑息性放疗，故选择二线使用免疫联合抗血管跨线治疗，患者再次获益，肿瘤缩小达到PR至今，实现了超过9个月的持续缓解。整个治疗过程中患者没有发生严重不良反应（SAE）和免疫相关不良反应（irAE）,其余均为1/2级不良反应, 疗效突出且安全性良好。

2.免疫跨线治疗策略的可行性：目前免疫检查点抑制剂已经成为驱动基因阴性晚期NSCLC一线治疗不可或缺的一环，如何克服耐药成为亘古不变的话题。改变抑制剂肿瘤免疫微环境是应对免疫耐药的重要策略，抗血管生成药物可通过调节T细胞，抑制性免疫细胞等重构肿瘤免疫微环境，IO联合抗血管跨线治疗已在多项II期研究中初步显示出有效性和可管理的安全性。例如Sitravatinib联合替雷利珠单抗用于既往接受过抗PD-1/L1单抗治疗的晚期NSCLC患者的IB期研究中，73.3%的患者先前接受过≥2线治疗，mPFS达到5.2个月，中位缓解持续时间（mDoR）为6.9个月^[1]，目前研究正在进行III期试验中。另外COSMIC-021研究中，阿替利珠单抗联合卡博替尼，客观缓解率（ORR）为19%，mPFS为4.5个月^[2]。

3.免疫跨线治疗的优势人群选择：已有回顾性数据提示^[3]，前线免疫治疗取得一定获益的NSCLC患者相较于不获益的患者在接受免疫跨线治疗时可能表现出更佳的生存获益。该病例患者在一线使用免疫治疗达到PR后，二线使用免疫跨线治疗再次达到疾病缓解至今，且安全性和耐受性良好。

4.更多耐药后的治疗探索进行中：针对免疫耐药人群，目前包括免疫联合抗血管，免疫联合靶向肿瘤微环境因子等的联合治疗策略，以及ADC，肿瘤疫苗等新药研究已步入III期临床，未来可期。随着对免疫耐药机制、免疫治疗进展模式，预测性标志物等研究的不断深入，有望为临床决策提供更多参考依据。

“特别声明：本材料涉及的产品信息仅作科学信息交流目的，仅供医疗卫生专业人士参考；药品处方请参考国家药品监督管理局批准的药品说明。未经许可，不可转载。”

参考文献

[1]. Yilong W, et al. 2021 ESMO 1284P.

[2]. Neal JW, et al. 2022 ASCO #9005.

[3]. Transl Lung Cancer Res. 2022;11(6):1027-1037.

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