糖尿病患者若能将其血糖水平控制在正常范围，则其发生糖尿病并发症的风险将显著降低。随着时间推移、病情进展，大多数2型糖尿病患者会需要两种药物联合治疗来控制血糖水平。当二甲双胍单药不足以控制病情、如何选择最佳的第二种药物，是控糖方案优化的一大难题。

2022年9月22日，《新英格兰医学杂志》（NEJM）重磅发表GRADE大型研究的分析数据。GRADE研究旨在头对头全面比较四类不同降糖疗法与二甲双胍联合使用对2型糖尿病患者的长期健康影响。本次发表的分析结果显示，甘精胰岛素和利拉鲁肽能更好地帮助2型糖尿病患者在二线治疗中将血糖水平控制在推荐范围内。

值得关注的一个问题是，许多2型糖尿病患者即使在接受二线治疗的情况下，最终HbA1c也超标了（≥7%），或早或晚，因此未来我们仍需探索更有效的降糖策略。研究作者强调，当前这项研究系“比较常用药物治疗2型糖尿病有效性的最大规模、最长时间的研究”。此外，GRADE研究招募启动时SGLT2抑制剂类降糖药尚未获得美国FDA批准，因此未被纳入当前研究。

GRADE研究于2013年启动，共纳入来自美国36个研究中心5047例≥30岁且糖尿病病程短于10年的2型糖尿病患者（既往接受二甲双胍进行降糖治疗）。加入研究时，这些患者平均57.2岁，平均病程为4.2年，约63.6%为男性。

在当前这项大型临床试验中，研究人员对FDA批准的4种2型糖尿病常用治疗药（两类口服药物：磺脲类、DPP-4抑制剂；两类注射药物：胰岛素、GLP-1受体激动剂）进行了比较。二甲双胍是2型糖尿病的一线治疗药物，本研究中这4种接受评估的药物均与二甲双胍联合使用。

纳入研究的受试者（研究导入期治疗后糖化血红蛋白HbA1c水平为6.8%~8.5%）被随机分配至4个不同的治疗组。这4组患者接受的治疗方案分别为：

研究主要终点为控糖治疗失败（定义为连续两次访视HbA1c≥7%）。平均随访5年的分析结果显示：利拉鲁肽和甘精胰岛素能够更有效地将患者血糖维持在目标范围（HbA1c＜7%）内。各组治疗失败率分别为：

从HbA1c达标维持时间来看，西格列汀组患者平均达标维持时间为697天，格列美脲组为809天，甘精胰岛素组为861天，利拉鲁肽组为882天。换言之，与血糖达标时间较短的治疗组相比，利拉鲁肽组患者血糖达标时间大约延长了6个月以上。

▲研究分析数据汇总

研究人员强调，进一步的分析表明，不同治疗组治疗获益趋势并不受年龄、性别、人种/种族因素影响。此外，随着研究的进行，尽管不同治疗组患者平均血糖水平均有所下降，但近3/4（71%）的患者并不能在随访时间内维持其目标血糖。换言之，许多2型糖尿病患者即使在接受治疗的情况下，最终HbA1c也超标了（≥7%），或早或晚。

在减重效果方面，平均而言所有治疗组受试者体重均减轻。随访期间，利拉鲁肽组和西格列汀组患者体重减轻程度（平均分别为7磅和4磅）要高于甘精胰岛素组和格列美脲组（均小于2磅）。

在并发症（糖尿病相关心血管疾病）的控制上，分析结果显示：与其他治疗组相比，利拉鲁肽组患者发生任何心血管疾病的风险整体而言最小。值得关注的是，糖尿病相关微血管病变方面，不同治疗组患者之间未观察到显著差异。

就安全性而言，4种不同的治疗方案安全性均较为可观，研究中不同治疗组患者发生严重低血糖（即低血糖反应）的情况通常并不常见。此外，利拉鲁肽组患者发生胃肠道症状的风险可能要高于其他3个治疗组。

研究作者强调，血糖管理是2型糖尿病患者健康监护的重要组成部分。尽管目前临床专家普遍认为，二甲双胍联合饮食和运动是糖尿病患者的早期干预最佳手段，但是这部分患者后续该如何将血糖继续控制在最佳水平，临床上尚未达成共识。

随着时间的推移，哪些药物在实现和维持目标血糖方面效果更好，当前GRADE研究的结果为此提供强有力的洞见。不过分析结果也同样提示，并没有哪一种治疗组合的疗效能够压倒性地超越其他治疗组合。因此，我们仍需探索更有效的降糖策略（如其他新型药物治疗联合非药物干预措施），来帮助糖尿病患者将其血糖长期维持在可接受范围内。

研究人员强调，当前这项研究为临床医护人员更好地对2型糖尿病患者进行长期管理提供了重要指导信息，这对于糖尿病护理朝着精准化方向迈进发挥了不可或缺的作用。根据这项研究的结果，我们可结合每例患者的血糖控制水平、药物耐受性以及其他合并症状/疾病来制定其治疗决策。

来源：医学新视点