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德克萨斯大学MD安德森癌症中心研究人员的一项新研究发现，癌症中发现的突变并非随机积累，而是以不同的模式发现。其中基因组的三维结构是导致突变的潜在因素。
图片来源：Www.pixabay.com
研究发现，由外部因素（例如紫外线或烟草烟雾）引起的突变以及内部因素（例如DNA损伤修复或校对机制的缺陷）引起的突变实际上位于基因组的不同区域。相关结果发表在最近的《Nature Genetics》杂志上。
这项发现对于理解哪些因素可能导致给定癌症中的突变以及可能指向新的治疗靶点非常重要。
主要作者Kadir Akdemir博士说：“ DNA在核内不是随机组织的，我们发现这种结构与癌细胞如何积累突变密切相关。我们知道有某些过程会导致癌细胞发生突变，但我们并不总是了解潜在的原因。这些发现应该为我们提供有关癌症如何积累突变的线索，也许我们可以利用这种方法靶向并杀死癌细胞。”
在细胞核内，DNA与蛋白质一起包装到染色质中，染色质是组成我们的染色体的高度组织化和紧凑的结构。在这种结构内，细胞中经常使用的基因被组织在“活性域”中，而“活性域”更容易获得。较少使用的那些基因在“非活性域”中类似地组织在一起。
研究人员通过研究42种癌症类型的3,000对正常组织和肿瘤组织配对样本的公开全基因组测序数据，分析了突变在癌症的这些活动或非活动域中分布的频率更高。
在研究的每种癌症类型中，非活性结构域携带的突变明显多于活性结构域，这表明突变的积累与基因组的三维组织架构密切相关。
为了证实这些发现，研究人员专门研究了男性和女性患者的X染色体。女性的两个X染色体之一处于失活状态。比较两性之间的X染色体时，女性的突变比男性多，分布差异明显，这主要是由失活染色体上的大量突变驱动的。
研究人员知道突变可能是由多种不同的过程引起的，因此他们还研究了外部环境因素是否导致与细胞内部因素引起的突变方式不同的突变方式。
“我们发现引起突变的不同原因导致了细胞内不同的积累模式，” Andy Futreal博士说。“外在因素与非活跃区域突变的富集相关，而内在因素与活跃区域丰富的富集相关。这为我们进一步了解癌症突变的根源提供了重要基础。”
Akdemir解释说，了解癌症相关突变的原因和分布可能会有助于开发新的治疗方案，例如针对特定信号通路的靶向治疗或与免疫疗法的结合。
原始出处：
Akdemir, K.C., Le, V.T., Kim, J.M. et al. Somatic mutation distributions in cancer genomes vary with three-dimensional chromatin structure. Nat Genet(2020). doi.org/10.1038/s41588-020-0708-0
来源：转化医学
编辑 中国医学论坛报 阿锤
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