周箴 上海大学医学院附属胸科医院  撰稿

引言

手术长期以来作为实体肿瘤最核心的根治性手段，在肿瘤治疗领域占据着关键地位。然而，术后居高不下的复发和转移率犹如高悬之剑，严重威胁着患者的长期生存。围术期治疗理念的诞生，旨在借助术前与术后的辅助治疗，全方位降低肿瘤复发风险，为患者争取更高的生存几率。近年来，免疫治疗以其独特的抗肿瘤机制和显著疗效，在肿瘤治疗版图中异军突起，成为备受瞩目的焦点。免疫围术期治疗的兴起，为打破肿瘤治疗瓶颈带来了新的曙光，其不仅能够激发免疫系统对残留肿瘤细胞的精准打击，更有望重塑肿瘤微环境，强化机体整体抗肿瘤免疫应答，为改善患者预后开拓全新路径。

免疫围术期治疗的理论基础

免疫系统宛如人体的忠诚卫士，在肿瘤发生发展进程中，始终肩负着监视与清除异常细胞的重任。肿瘤细胞却如同狡黠的敌人，进化出多种逃逸策略，其中表达免疫检查点分子（如 PD -1/PD -L1、CTLA -4）以及分泌免疫抑制因子等手段最为常见，借此成功蒙蔽免疫系统的识别，逍遥法外。免疫治疗的登场，恰似为免疫系统装上了 “导航升级包”，通过阻断免疫检查点，松开免疫系统的 “刹车”，同时激活免疫细胞，赋予其更强的战斗力，使其能够重新精准锁定并歼灭肿瘤细胞。

在围术期这一特殊时段应用免疫治疗，有着精妙的策略考量。术前使用免疫治疗，恰似在肿瘤 “老巢” 周边安插 “内应”，能够促使肿瘤微环境中的免疫细胞重新焕发生机，进而实现肿瘤体积的有效缩小，大幅提升手术切除的成功率。术后，免疫治疗则化身 “清扫部队”，专门负责清除那些潜藏在体内的残留肿瘤细胞，将肿瘤复发与转移的隐患扼杀在萌芽状态。此外，手术创伤犹如一场 “内部动荡”，会不可避免地导致机体免疫功能陷入抑制状态，而恰到好处的免疫治疗此时便如同 “强心针”，有可能帮助机体快速恢复免疫平衡，增强抗肿瘤的核心力量。

免疫围术期治疗在不同癌症中的临床研究

非小细胞肺癌

1.新辅助治疗进展：在非小细胞肺癌（NSCLC）领域，免疫围术期治疗成果斐然。CheckMate -816 研究堪称其中的经典范例，这是一项设计严谨的随机、开放标签 Ⅲ 期临床试验，精心纳入可切除的 IB - ⅢA 期 NSCLC 患者，并将其随机分为新辅助纳武利尤单抗联合化疗组与单纯化疗组。研究结果令人振奋，新辅助免疫联合化疗组的病理完全缓解（pCR）率犹如火箭般蹿升，以 24% 的佳绩远超单纯化疗组的 2.2%，主要病理缓解（MPR）率同样表现出色，达到 36.9%，相较单纯化疗组的 8.9% 实现了数倍增长。长期随访数据更是释放出积极信号，新辅助免疫联合化疗组的无事件生存期（EFS）和总生存期（OS）均呈现出明显的改善趋势，这一突破性成果无疑为可切除 NSCLC 的新辅助治疗树立了全新标杆，开启了免疫联合化疗的新时代。

2.辅助治疗突破：IMpower010 研究则聚焦于术后辅助免疫治疗，针对完全切除的 Ⅱ - ⅢA 期 NSCLC 患者，探索阿替利珠单抗的治疗效果。研究发现，在 PD -L1 高表达（TC≥50% 或 IC≥10%）的患者亚组中，阿替利珠单抗辅助治疗组的无病生存期（DFS）显著优于最佳支持治疗组。这一结果意义重大，为术后辅助免疫治疗在特定 NSCLC 患者群体中的应用提供了坚实的临床证据，尤其是为 PD -L1 高表达患者点亮了长期生存的希望之光。

乳腺癌

1.三阴性乳腺癌新辅助治疗优势：对于可手术乳腺癌，免疫围术期治疗同样展现出巨大潜力。以 KEYNOTE - 522 研究为例，该研究针对早期三阴性乳腺癌（TNBC）患者，对帕博利珠单抗联合化疗作为新辅助治疗的效果展开评估。患者被随机分为新辅助帕博利珠单抗联合化疗组和单纯化疗组，结果新辅助免疫联合化疗组的 pCR 率大幅提升，达到 64.8%，显著高于单纯化疗组的 51.2%，并且在不同亚组分析中均清晰地观察到了获益信号。更为惊喜的是，在后续辅助治疗阶段，持续使用帕博利珠单抗能够进一步优化无事件生存期，为 TNBC 患者的全程治疗提供了更优选择。

2.激素受体阳性、HER2 阴性乳腺癌探索困境：然而，在激素受体阳性、HER2 阴性乳腺癌领域，免疫治疗在围术期的应用之路却布满荆棘。这类肿瘤由于免疫原性相对较低，犹如披着一层厚厚的 “免疫伪装”，使得免疫治疗难以发挥出理想效果。目前，相关研究仍在艰难探索中，迫切需要联合其他创新治疗策略，如靶向治疗、表观遗传治疗等，来打破免疫治疗的僵局，提高免疫治疗的疗效，为这一庞大患者群体带来新的希望。

食管癌

1.辅助治疗新证据：食管癌的免疫围术期治疗研究正蓬勃开展。CheckMate - 577 研究是一项针对食管癌和胃食管交界癌术后辅助免疫治疗的 Ⅲ 期临床试验，患者在经历手术和新辅助放化疗后，随机接受纳武利尤单抗或安慰剂治疗。结果显示，纳武利尤单抗辅助治疗组成功实现了无病生存期的显著延长，有效降低了疾病复发或死亡风险。这一成果犹如一颗重磅炸弹，为食管癌术后辅助免疫治疗奠定了重要的临床基础，为临床医生提供了全新的治疗思路和有力武器。

2.新辅助治疗探索进行时：在新辅助免疫治疗方面，尽管多项单臂或小型临床试验已初步显示出新辅助免疫联合化疗能够提高食管癌患者的 pCR 率和 R0 切除率，但目前最佳治疗方案和联合模式仍处于迷雾之中。不同药物的组合、给药时机与剂量的精准把控等问题，都亟待通过大规模、高质量的临床试验来逐一解答，以推动食管癌新辅助免疫治疗迈向新的高度。

其他癌症

1.黑色素瘤的显著成效：在黑色素瘤和肾癌等其他癌症领域，免疫围术期治疗也取得了一定进展。对于可切除的黑色素瘤，新辅助免疫治疗展现出强大的实力，能够显著提高 pCR 率，极大地改善患者的生存结局。黑色素瘤作为一种对免疫治疗较为敏感的肿瘤，其免疫围术期治疗的成功经验，为其他肿瘤的治疗提供了宝贵的借鉴和启示。

2.肾癌的潜在价值：在肾癌方面，手术无疑是局限性肾癌的主要治疗手段，但对于高危患者而言，术后复发风险犹如达摩克利斯之剑高悬头顶。研究表明，术后辅助免疫治疗或许能够成为降低复发风险的有效手段，为高危肾癌患者的长期生存保驾护航。然而，由于黑色素瘤、肾癌等相对少见，相关临床研究样本量有限，数据的说服力和普适性受到一定影响，迫切需要开展更多大规模、多中心的临床试验，以进一步验证免疫围术期治疗在这些癌症中的疗效和安全性，为临床实践提供更坚实的依据。

免疫围术期治疗的安全性和不良反应管理

免疫治疗在围术期的应用，安全性始终是重中之重。免疫相关不良反应（irAEs）作为免疫治疗的独特 “副产品”，如同隐藏在暗处的 “不定时炸弹”，可累及全身多个系统，包括皮肤、内分泌、胃肠道、肝脏、肺等。在围术期这一特殊时期，irAEs 的出现可能引发一系列连锁反应，严重影响治疗进程。例如，严重的肺部 irAEs（如免疫性肺炎）一旦发生，犹如为手术麻醉埋下了一颗 “雷”，极大地增加了麻醉风险，甚至可能导致手术时间被迫延迟；而术后出现 irAEs，又如同在伤口上 “撒盐”，不仅影响伤口正常愈合，还会显著增加感染风险，使患者的康复之路倍加艰难。

为了确保免疫围术期治疗能够安全、顺利地实施，构建一套完善的不良反应监测和管理体系刻不容缓。在治疗前，临床医生需要全面、细致地评估患者的身体状况，深入了解患者的合并症等关键信息，精准排除存在严重免疫相关禁忌证的患者，从源头上降低风险。治疗过程中，更是要时刻保持警惕，密切监测患者的症状、体征以及各项实验室指标，做到对 irAEs 的早发现、早诊断。对于轻度 irAEs，可在严密观察下谨慎继续免疫治疗，并及时给予针对性的对症处理，将不良反应控制在萌芽状态；而对于中、重度 irAEs，则必须果断采取行动，暂停或永久停止免疫治疗，并依据具体情况合理使用糖皮质激素或其他免疫抑制剂进行治疗，全力保障患者的生命安全。此外，多学科团队协作的重要性在此过程中凸显无疑，肿瘤内科、外科、麻醉科、影像科等多学科专家携手合作，通过共同评估和决策，为每一位患者量身定制个性化的治疗方案和不良反应管理策略，为免疫围术期治疗的安全实施提供全方位保障。

免疫围术期治疗面临的挑战和未来展望

尽管免疫围术期治疗在临床研究中已取得阶段性胜利，但前方依然荆棘丛生。首当其冲的难题便是如何精准筛选出最有可能从免疫围术期治疗中获益的患者。目前，虽然 PD -L1 表达水平、肿瘤突变负荷（TMB）等生物标志物在预测免疫治疗疗效方面发挥了一定作用，但犹如雾里看花，存在诸多局限性。例如，部分 PD -L1 低表达或 TMB 低的患者，在免疫治疗中却也能展现出良好疗效，反之亦然。这就迫切需要科研人员和临床医生携手共进，深入挖掘、探索更精准、全面的生物标志物组合，如同打造一把万能钥匙，精准开启每一位患者的免疫治疗获益之门，真正实现精准医疗。

其次，免疫治疗与手术、化疗、放疗等传统治疗方法的最佳联合顺序和剂量方案，至今仍是未解之谜。不同治疗方法之间宛如复杂的化学反应，存在着千丝万缕的相互作用。以免疫治疗与化疗联合为例，化疗药物在杀伤肿瘤细胞的同时，可能会对免疫系统产生一定程度的抑制作用，而免疫治疗则试图激活免疫系统，如何在两者之间找到最佳平衡点，实现疗效最大化与不良反应最小化的双赢局面，是未来研究的核心任务之一。

此外，免疫治疗的长期安全性和潜在的远期不良反应也亟待深入研究。由于免疫治疗作为新兴治疗手段，应用时间相对较短，长期随访数据有限，我们对于免疫治疗可能引发的潜在远期不良反应知之甚少。例如，长期使用免疫检查点抑制剂是否会增加自身免疫性疾病的发病风险，是否会对心血管系统、神经系统等产生慢性影响等问题，都需要通过大规模、长时间的随访研究来逐一解答。

展望未来，随着基础研究的不断深入和临床试验的持续开展，免疫围术期治疗有望迎来更多重大突破。一方面，新的免疫治疗靶点和药物如雨后春笋般不断涌现，LAG -3、TIM -3 等免疫检查点抑制剂，以及双特异性抗体、过继性细胞免疫治疗等新型免疫治疗方法，为免疫围术期治疗注入了源源不断的活力，提供了更为丰富多样的治疗选择。另一方面，基于多组学技术的精准医疗将成为未来发展的重要方向。通过整合基因组学、转录组学、蛋白质组学等多维度数据，能够更加深入、全面地了解肿瘤的生物学特性和患者个体差异，从而筛选出更适合免疫围术期治疗的患者亚群，真正实现 “量体裁衣” 式的个性化治疗。同时，加强多学科协作和国际间的合作研究也至关重要。全球科研人员和临床医生携手共进，共享数据、交流经验，将加速推动免疫围术期治疗的临床实践和发展，为肿瘤患者带来更多生存曙光，助力肿瘤治疗领域迈向新的巅峰。

免疫围术期治疗作为一种极具潜力的新兴肿瘤治疗模式，已在多种癌症中展现出广阔的应用前景。通过术前与术后的免疫治疗协同作战，有望显著提高肿瘤的根治性切除率，有效降低复发转移风险，为患者带来更长久的生存希望。然而，在临床应用过程中，我们必须时刻关注安全性问题，持续优化治疗策略。相信随着研究的不断深入，免疫围术期治疗必将为肿瘤综合治疗带来革命性变革，成为广大肿瘤患者重获健康的有力武器。

参考文献

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