高广辉  上海市肺科医院   撰稿

一、引言

肺癌是全球范围内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，非小细胞肺癌（NSCLC）占肺癌总数的 80%-85% 。免疫治疗的出现，为晚期 NSCLC 患者带来了新的生机，但并非所有患者都能从中获益。如何精准预测免疫治疗的疗效和预后，成为当下研究热点。循环核因子 κB 受体活化因子配体（RANKL）作为关键细胞因子，其在肿瘤进展及免疫调节中的作用逐渐受到关注。已有研究表明，RANKL 水平可能与晚期 NSCLC 患者免疫治疗预后存在关联，本文将对此进行详细综述。

二、RANKL 的生物学特性及功能

（一）RANKL 的结构与表达

RANKL 属于肿瘤坏死因子超家族成员，基因位于人类染色体 13q14。它有膜结合型（mRANKL）和可溶性（sRANKL）两种形式。mRANKL 主要在成骨细胞、骨髓基质细胞、T 淋巴细胞等细胞表面表达，sRANKL 则由 mRANKL 经金属蛋白酶裂解产生，存在于血液循环及多种组织液中。在肿瘤微环境里，肿瘤细胞、肿瘤相关巨噬细胞等也能分泌 RANKL。

（二）RANKL 的信号通路

RANKL 的主要受体是核因子 κB 受体活化因子（RANK），RANK 广泛分布于破骨细胞前体细胞、破骨细胞及一些免疫细胞表面。RANKL 与 RANK 结合后，会激活 NF-κB、MAPK、PI3K 等一系列下游信号通路。这些通路的激活促进破骨细胞分化、成熟和存活，调节骨代谢。在免疫调节方面，RANKL 信号通路参与 T 细胞活化、增殖以及树突状细胞功能调节等过程。

（三）RANKL 在肿瘤中的作用

在肿瘤领域，RANKL 通过增强破骨细胞活性，参与肿瘤骨转移，导致溶骨性骨破坏。它还能直接作用于肿瘤细胞，促进肿瘤细胞增殖、迁移和侵袭。在肿瘤免疫微环境中，RANKL 可调节免疫细胞功能，影响肿瘤免疫逃逸。比如，RANKL 能抑制树突状细胞的抗原呈递功能，减少 T 细胞活化，助力肿瘤细胞逃避机体免疫监视。

三、晚期 NSCLC 免疫治疗概述

（一）免疫检查点抑制剂治疗

免疫检查点抑制剂是晚期 NSCLC 免疫治疗的主要手段，临床上常用的有程序性死亡受体 1（PD-1）及其配体（PD-L1）抑制剂、细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 4（CTLA-4）抑制剂等。这些药物通过阻断免疫检查点分子，解除肿瘤细胞对免疫系统的抑制，恢复 T 细胞的抗肿瘤活性。不过，免疫检查点抑制剂虽改善了部分晚期 NSCLC 患者的生存状况，但总体有效率有限，且存在不同程度不良反应。

（二）其他免疫治疗策略

除免疫检查点抑制剂外，晚期 NSCLC 免疫治疗还包含肿瘤疫苗、过继性细胞免疫治疗等。肿瘤疫苗激发机体特异性免疫反应，诱导 T 细胞杀伤肿瘤细胞；过继性细胞免疫治疗将体外扩增或改造的免疫细胞回输患者体内，增强机体抗肿瘤免疫能力。尽管这些治疗方法在临床试验中取得一定进展，但尚未成为晚期 NSCLC 的标准治疗方案。

四、RANKL 水平与晚期 NSCLC 免疫治疗预后的相关性研究

（一）临床研究证据

多项临床研究对 RANKL 水平与晚期 NSCLC 患者免疫治疗预后的关系展开探讨。前瞻性研究收集接受免疫检查点抑制剂治疗的晚期 NSCLC 患者血清样本，检测 RANKL 水平并随访患者生存情况。结果显示，治疗前血清 RANKL 水平较高的患者，无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）显著短于 RANKL 水平较低的患者。

（二）可能的机制

1.对肿瘤免疫微环境的影响：高 RANKL 水平可能改变肿瘤免疫微环境，使其更利于肿瘤细胞生长和免疫逃逸。一方面，RANKL 抑制树突状细胞功能，减少其对肿瘤抗原的呈递，影响 T 细胞活化和抗肿瘤免疫反应；另一方面，RANKL 促进调节性 T 细胞（Treg）增殖和功能，Treg 细胞的免疫抑制作用会抑制效应 T 细胞对肿瘤细胞的杀伤，增加肿瘤免疫逃逸。

2.与肿瘤细胞增殖和转移的关系：RANKL 不仅参与肿瘤免疫调节，还能直接推动肿瘤细胞增殖、迁移和侵袭。高水平的 RANKL 可能加速肿瘤细胞生长和转移，降低免疫治疗效果。在晚期 NSCLC 患者中，肿瘤细胞的快速增殖和转移通常与不良预后相关，所以 RANKL 水平升高可能通过促进肿瘤进展影响免疫治疗预后。

3.对免疫治疗耐药的影响：研究表明，RANKL 可能参与免疫治疗耐药的发展过程。长期接触免疫检查点抑制剂，肿瘤细胞可能上调 RANKL 表达，激活相关信号通路，从而产生对免疫治疗的耐药性。在对免疫治疗耐药的 NSCLC 细胞系中，RANKL 及其下游信号分子表达显著增加，抑制 RANKL 信号通路可部分恢复肿瘤细胞对免疫治疗的敏感性。

五、RANKL 作为预测标志物的临床应用前景与挑战

（一）临床应用前景

1.指导治疗决策：若 RANKL 水平能准确预测晚期 NSCLC 患者免疫治疗预后，临床医生在治疗前检测患者 RANKL 水平，对于 RANKL 水平较高、可能对免疫治疗反应不佳的患者，可考虑选择化疗、靶向治疗或联合治疗等其他方案，避免不必要的免疫治疗不良反应和医疗资源浪费。

2.筛选潜在受益人群：RANKL 水平较低的患者，提示可能从免疫治疗中获得更好疗效，可优先推荐免疫治疗，让患者及时接受最有效的治疗，提高生存获益。此外，动态监测 RANKL 水平，还能评估免疫治疗疗效，及时调整治疗策略。

3.探索联合治疗策略：基于 RANKL 在肿瘤进展和免疫调节中的作用机制，针对 RANKL 信号通路的靶向治疗可能成为与免疫治疗联合应用的潜在策略。对于 RANKL 水平较高的患者，联合使用 RANKL 抑制剂和免疫检查点抑制剂，有望改善免疫治疗疗效，克服免疫治疗耐药。目前已有相关临床试验在探索这种联合治疗方案的安全性和有效性。

（二）面临的挑战

1.检测方法的标准化：目前检测 RANKL 水平的方法主要有 ELISA、免疫组化等，但不同检测方法的敏感性和特异性存在差异，且缺乏统一检测标准和参考范围。这可能导致不同研究结果可比性差，影响 RANKL 作为预测标志物的临床应用。因此，需建立标准化的 RANKL 检测方法，提高检测结果的准确性和可靠性。

2.多因素影响及联合标志物的探索：晚期 NSCLC 患者免疫治疗预后受多种因素影响，如肿瘤分子分型、PD-L1 表达水平、肿瘤突变负荷（TMB）、肠道微生物群等。RANKL 水平可能只是其中一个因素，单独依靠 RANKL 水平预测免疫治疗预后可能存在局限性。所以，需进一步探索 RANKL 与其他临床病理因素、分子标志物的联合应用，构建更全面、准确的预测模型，提高预测准确性。

3.生物学异质性：NSCLC 是高度异质性肿瘤，不同患者的肿瘤细胞生物学特性、免疫微环境等存在差异，这可能致使 RANKL 在不同患者中的作用机制和预测价值不同。而且，肿瘤在进展过程中，RANKL 表达水平也可能动态变化。因此，需要深入研究 RANKL 在 NSCLC 异质性背景下的作用机制，更好地理解其作为预测标志物的临床意义。

六、结论

循环核因子 κB 受体活化因子配体（RANKL）水平与晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者免疫治疗预后紧密相关。临床研究表明，治疗前血清 RANKL 水平较高的患者免疫治疗效果较差，预后不良。其可能机制涵盖对肿瘤免疫微环境的影响、促进肿瘤细胞增殖和转移以及参与免疫治疗耐药等方面。RANKL 作为预测晚期 NSCLC 免疫治疗预后的潜在标志物，具备一定临床应用前景，有望指导治疗决策、筛选潜在受益人群以及探索联合治疗策略。然而，目前仍面临检测方法标准化、多因素影响及联合标志物探索、肿瘤生物学异质性等挑战。未来需进一步开展大规模、多中心临床研究，深入探究 RANKL 在晚期 NSCLC 免疫治疗中的作用机制，优化检测方法，完善预测模型，为晚期 NSCLC 患者的精准治疗提供更有力支撑。

参考文献

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