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山东 青岛 青岛大学附属医院肿瘤化疗科二病区，李益宏，吕静，邱文生

［摘要］ 目的  胃癌是消化系统最常见的恶性肿瘤之一。有研究显示，自噬在胃癌的发生、发展中起着重要的作用。自噬是细胞受到饥饿、氧化应激、损伤、营养能量缺乏等细胞内外刺激所引起的溶酶体介导的细胞质降解过程。Beclin-1及SIRT-1是重要的自噬相关基因，在胃癌自噬过程中扮演重要的角色，SIRT-1可通过活化AKT-mTOR或ULK1等信号通路激活 Beclin-1，使 Beclin-1二聚体失活，从而诱导自噬发生。本文主要对 Beclin-1及SIRT-1与胃癌关系的研究进展进行综述。

［关键词］ 胃肿瘤；自噬；Beclin-1蛋白；抗衰老酶１；综述

      胃癌是全世界常见的恶性肿瘤之一，尤其在中国，其发病率占所有肿瘤的第２位^［１］。有数据显示，2012年全球约有100万例新发胃癌病人，其中中国占40％^［２］。随着胃镜等有效检查手段的发展，在早期阶段检测胃癌已成为现实，使病人可以及时接受根治性手术。但仍有大量胃癌病人发现时已是晚期，远处转移及复发成为预后的不良因素^［３］。自噬是饥饿条件下细胞生存的自我营养提供系统，细胞通过消化自身蛋白质介导自噬产生氨基酸，再由这些氨基酸合成新的蛋白质。自噬可以通过清除细胞内无用的蛋白质和受损的细胞器，促进机体新陈谢，维持细胞的动态稳定^［４］。但在病理条件下，自噬也与多种疾病的发生发展密切相关，如肿瘤、帕金森病^［５］、Danon肌病^［６］等。Beclin-1及SIRT-1是重要的自噬相关基因，在胃癌自噬过程中扮演重要的角色。因此，深入探讨自噬相关基因及其在自噬过程中的作用，可进一步了解Beclin-1和SIRT-1在胃癌自噬过程中的关联，从而为胃癌的诊断治疗提供理论依据。本文对自噬相关基因Beclin-1和SIRT-1及其在胃癌中的作用进行综述。

１ 自噬概述

       自噬是细胞代谢的常见现象，是细胞自身溶酶体降解并清除受损的细胞器及蛋白质的过程，是在低氧、营养物质缺乏或能量代谢不足等应激状态下激活的一种进化保守过程^［７］。自噬不仅存在于原核细胞中，也存在于真核细胞中，是维持细胞新陈代谢的重要方式。根据底物进入溶酶体腔隙的机制不同，自噬可分为３种不同的形式，即巨自噬、微自噬和分子伴侣介导的自噬。我们通常所说的自噬为巨自噬，是真核细胞中一种进化保守的分解代谢过程，细胞质中的蛋白质和细胞器被隔离在一个双层膜囊泡中，然后与溶酶体融合，降解的产物通过再循环利用，维持细胞代谢^［８］。有研究显示，在营养物质缺乏、生长因子减少、低氧等细胞应激状态下，细胞可以瞬时增加自噬活性^［９］。自噬与细胞及机体的许多生理功能密切相关，通过研究自噬基因在肿瘤中的表达，可帮助进一步了解自噬在肿瘤中的作用及机制。

２ 自噬与肿瘤的关系

       自噬在肿瘤发生、发展的各个阶段均起着重要的作用。研究表明，自噬对于肿瘤是一把双刃剑，既能抑制肿瘤的发生，又可促进肿瘤的发生和转移^［１０］。在正常细胞中，基本自噬可防止基因突变及代谢物质的积累^［１１］。但在肿瘤细胞中自噬可使细胞处于一种休眠或衰老状态，从而引起耐药，并导致肿瘤的复发及转移。有研究表明，在早期胃癌中，自噬活性的降低可抑制肿瘤生长；在晚期胃癌中，肿瘤细胞处于低氧及营养物质缺乏的环境，可激活自噬，利用可回收的营养物质重新合成蛋白质供肿瘤生长^［１２］。有研究显示，小鼠的胰腺细胞用致癌物质处理后，在癌变前期其自噬能力增加，在肿瘤时期，胰腺肿瘤细胞自噬活性却降低^［１３］。另一项研究结果显示，Beclin-1敲除小鼠的自发肿瘤率明显高于野生型小鼠，且发生时间也早于野生组，表明Beclin-1的缺失导致肿瘤细胞自噬能力下降，进 一步促进肿瘤的发生^［１２］。虽然多数肿瘤自噬活性降低，但仍有一些肿瘤自噬活性增加，如胃癌、结直肠癌、肺癌等。这些肿瘤的高自噬活性使肿瘤细胞更能适应低氧、营养物质缺乏等恶性环境。

３ Beclin-1与胃癌的关系

       人类 Beclin-1是酵母自噬相关基因（Atg）6的蛋白质直系同源 体，基因位于染色体17q21，由１２个 外 显 子 组 成，编码450个氨基酸，对于介导囊泡的形成及细胞自噬具有重要作用^［１４］。有研究显示，83％的胃癌细胞表达 Beclin-1基因，且Beclin-1转录蛋白水平也是升高的，而正常胃黏膜细胞不表达或极低程度地表达 Beclin-1，表明胃癌细胞自噬水平是上升的^［１５］。Beclin-1是第一个测得的哺乳动物自噬相关蛋白 ，是细胞生存与凋亡过程中不可缺少的部分^［１６］。有研究显示，Beclin-1在卵巢癌^［１７］、鼻咽癌^［１８］和胃癌^［１９］中呈高表达，但在肝癌^［２０］及结直肠癌^［２１］中低表达。此外，WON等^［２２］研究表明，Beclin-1的高表达与胃癌的良好预后有关，而低表达与胃癌的转移和复发有关；Beclin-1低表达的胃癌病人总生存率和无进展生存率均明显低于高表达的胃癌病人；Beclin-1与胃癌的远处转移存在明显负相关，Beclin-1的高表达有助于抑制胃癌细胞的生长与转移，且Beclin-1可以通过调节 Ｇｌｉ２蛋 白（神经胶质瘤相关的癌基因同系物）及Hedgehog信号（可在胚胎发育、细胞增殖与分化及肿瘤发生发展中起关键作 用）通路抑制肿瘤。然而，对于Beclin-1在胃癌发生发展中的确切作用目前仍不清楚。

４ SIRT-1与胃癌的关系

       SIRT-1是一种组蛋白脱乙酰酶，是细胞自我保护的重要成分，其基因主要位于染色体10q21.3，具有高度的保守性，包括p53、FoxO1、FoxO3、Atg5、Atg7、Atg8、Ku70、核转录因子（ＮＦ－κＢ）和磷酸酶及张力蛋白同源基因（ＰＴＥＮ）等，在组织细胞生长、衰老、凋亡中发挥重要作用^［２３］。近几年来，关于 SIRT-1的研究越来越多。SIRT-1通 过 ＳＩＲＴ１－FoxO－自噬通路调控肿瘤的发展，氧化应激时，细 胞 核 中SIRT-1通过对 FoxO 去乙酰化激活转录活性。近年来有研究结果表明，SIRT-1可参与细胞周期的调控，抑制细胞凋亡，从而促进细胞的存活，是许多肿瘤的预后影响因素^［2４］。ALBANI等^［２５］研究表明，SIRT-1可在氧化应激的条件下介导自噬，参与自噬过程。SIRT-1在不同类型的肿瘤中表达差异较大，在胃癌中，SIRT-1可通过结合Atg5、Atg7 等 因子，使其去乙酰化，通过ＳＩＲＴ１－FoxO１－Ｒａｂ７轴对自噬产生影响，抑制肿瘤的发展^［２３］。有研究表明，SIRT-1在胃癌自噬过程中通过ＮＦ－κＢ／细胞周期蛋白Ｄ１途 径 诱 导 Ｇ１期 停滞，从而抑制 胃 癌［２４］。也 有 研 究 显 示，SIRT-1在胃癌组织中表达较高，与预后相 关，可提高肿瘤细胞对化疗的耐药性及对放疗的耐受性^［２５］。在许多化疗耐药的细胞株中可检测到SIRT-1表达升高，而 高表达的SIRT-1又进一步地提高细胞的耐药 性^［２６］。越来越多的研究显示 SIRT-1与 自噬相关，因此SIRT-1可作为胃癌治疗的潜在靶点，其与胃癌之间的关系值得进一步研究。

５ Beclin-1与SIRT-1的关系

       Beclin-1是自噬的重要启动子，其与自噬关系的研究相对较多，已被许多研究用于自噬的监测^［１６］。有 研 究 结 果 表明，Beclin-1的乙酰化可抑制自噬反应^［２７］。但关于SIRT-1的研究较少，其在胃癌进展中的作用尚不清楚。有研究表明，SIRT-1可通 过 Atg5、Atg7、Atg8和其他自噬相关因子的脱乙酰化来调节自噬，从而对细胞的生长、增殖和代谢产生重要的作用^［２３］。RAMALINGA等^［２８］研究表明，SIRT-1可通 过 miR-212抑制前列腺癌细胞自噬。SCARLATTI等^［２９］研究证实，SIRT-1激动剂白藜芦醇可促进人类乳癌细胞的自噬性降解，从而导致癌细胞死亡。还有文献报道，Beclin-1可被Ｐ３００乙酰化，在赖氨酸残基处被 SIRT-1脱乙酰化，从而影响自噬^{［２７］.}SIRT-1也 可 通 过 SIRT-1-FoxO-自噬通路调节自噬，通过乙酰化FoxO３a调节相关基因表达，从而抑制肿瘤细胞的增殖，促进细胞死亡^［３０］。近期有研究表明，SIRT-1介导的信号通路与自噬密切相关，SIRT-1可通过活化AKT-mTOR或 ＵＬＫ１等信号通路激活Beclin-1，使Beclin-1二聚体失活，从而诱导自噬发生^［３１］。QIU等^［３２］的实验研究显示，在胃癌组织中Beclin-1和 SIRT-1的表达均显著升高，并且两者的表达呈正相关，均与肿瘤大小、组织学分级、淋巴结转 移、肿 瘤 浸 润 及 ＴＮＭ分期相关，Beclin-1及SIRT-1的表达与总生存率及无复发生存率呈负相关。Beclin-1和SIRT-1均参与了自噬过程，是胃癌病人的独立预后因素，在恶性肿瘤的发生、发展中起到协同作用。但二者在胃癌各个阶段中的具体作用尚不清楚，需要进一步研究。

６ 结论与展望

       肿瘤发生、发展是一个涉及多因素、多步骤的复杂过程，其中肿瘤细胞的癌变、增殖、浸润等过程均与自噬活性息息相关。自噬在胃癌中具有双重作用，一方面可阻止蛋白质及细胞器的损伤，预防肿 瘤 发 生；另一方面肿瘤细胞又可通过自噬过程实现自我更新，以适应放化疗的不良环境。现有研究表明，自噬相关基因Beclin-1和SIRT-1在不同条件下对细胞的转化和恶变、肿瘤细胞的存活和死亡起着重要的作用，但其在胃癌自噬中的具体作用及相互之间的联系仍不明确，需继续深入研究，从而为胃癌治疗提供更好的新靶点。

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