2019年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会于西班牙巴塞罗那当地时间2019年9月27日至2019年10月1日正式召开。作为欧洲最负盛名和最有影响力的肿瘤学会议，本届ESMO年会主题是“Translating science into better cancer patient care”。在2019年9月29日的会议中，消化道肿瘤非肠癌专场第二个session，集中讨论了2项LBA，分别关注靶向和免疫治疗在晚期胃癌中的价值，整个专场4篇LBA均由中日韩学者汇报，不愧为巴塞罗那的“亚洲专场”。

（左起）张小田教授 沈琳教授 刘丹教授

1 ANGEL研究：天使折翼

（1）研究背景与设计

     探索阿帕替尼（Rivoceranib/Apatinib）在晚期胃癌2线及以上治疗的安全性、有效性的全球Ⅲ期试验。 

 （2）研究结果

      这是一项国际多中心研究，为阿帕替尼在中国以外地区的确证性随机对照临床试验（RCT），共纳入460例晚期胃癌末线治疗患者，其中32.8%既往接受过雷莫芦单抗（Ramucirumab）治疗，40.2%为四线及以上患者，67.4%为亚太患者，43.9%伴有肝转移。结果显示，尽管中期无进展生存（mPFS）、客观缓解率（ORR）及疾病控制率（DCR）可获益，但总体生存（OS）期为阴性结果；亚组分析显示，肝转移亚组受益，≥ 4线以上患者生存获益。 

 1）总体人群

     mOS：阿帕替尼对安慰剂为5.78个月对5.13个月（HR 0.93；95%CI 0.74-1.15，P=0.4850）；

     mPFS：阿帕替尼对安慰剂为2.83个月对1.77个月（HR 0.57；95%CI 0.46-0.79，P＜0.0001）；

     ORR: 阿帕替尼对安慰剂为6.87%对0（P=0.0002）；

     DCR: 阿帕替尼对Placebo为42.73%%对13.08%（P=0.0002）； 

2）≥ 4线

    mOS：阿帕替尼对安慰剂为6.43个月对4.73个月（HR 0.65；95%CI 0.46-0.92，P=0.0195）；

    mPFS：阿帕替尼对安慰剂为3.52个月对1.71个月（HR 0.38；95%CI 0.27-0.53，P<0.0001）； 

（3）研究结论

      对于≥4线的晚期胃癌患者的治疗，阿帕替尼可以延长患者生存。

（4）点评

      ANGEL研究在2017年ASCO首次报道研究设计以来，短短1年余即完成入组，显示晚期胃癌抗肿瘤治疗生存获益已从一、二线延伸到三线及以上。治疗手段的增多，新型药物的不断涌现，免疫治疗带来的冲击，可能是本项研究未能达成主要研究终点的重要原因，尽管阿帕替尼显示了有效的疾病控制和肿瘤退缩，但未能带来总体OS的改善。亚组分析显示，仅有4线以上人群获益，但OS延长为1.7个月，同阿帕替尼在我国的注册性III期RCT的数据相仿，显示只要体力状况允许，即使晚期末线仍与可能考虑阿帕替尼；同时ANGEL研究中采用剂量为700 mg Qd，也首次在前瞻性RCT中验证了该剂量的疗效。该研究虽然难以撼动指南，但对于胃癌治疗的整体布局及未来临床研究设计仍提供了一定证据。

2  KEYNOTE-062：胃癌一线治疗新证据

 （1）研究纳入人群

      来自日本NCC的Kohei报道了KN062研究中MSI-H状态对疗效的影响，在50例MSIH患者中，CPS≥10分者共32例。 

 （2）研究结果 

 （a）帕博利珠单抗对化疗

      非MSI-H人群的数据几乎等同于总体人群数据，而在MSI-H晚期胃癌的一线治疗人群中，无论是CPS大于1分或10分，帕博利珠单抗优于化疗的趋势十分明显， OS 的HR分别为0.29和0.21，特别重要的是在此人群中，几乎未显示生存曲线的交叉现象，尽管样本量较少（14例对比19例），本项分析仍充分证明了MSI-H人群是胃癌免疫治疗的优势人群。

（b）帕博利珠单抗+化疗对化疗

       同帕博利珠单抗对比化疗相似，帕博利珠单抗＋化疗对比化疗在非MSI-H人群的数据几乎等同于总体人群，而在MSI-H晚期胃癌的一线治疗人群中，无论是CPS大于1分或10分，帕博利珠单抗联合化疗亦优于单纯化疗（17例对比19例）， OS 的HR分别为0.37和0.26；帕博利珠单抗＋化疗的ORR亦明显提高（64.7%），优于总人群的48.6%（CPS≥ 1分）。但很有意思的是，初始6个月治疗阶段的前后，该组人群反而出现了两条生存曲线的交叉，这种现象在帕博利珠单抗＋化疗对比单纯化疗的总人群中几乎不存在，在帕博利珠单抗对比化疗的MSI-H人群中亦不存在。提示即便在MSI-H人群中，增加化疗甚至可能损害生存，“1+1<1”的怪像，并未能完全克服。 

（3）研究结论

      MSI-H的晚期胃癌，一线帕博利珠单抗治疗无论单药还是联合化疗，生存获益均优于单纯化疗，单药获益更加明显。

（4）点评 

      KN062是今年ASCO的焦点研究，虽然化疗联合帕博利珠单抗对比单纯化疗未能显示OS获益，但该“阴性”研究反而更加激起对人群筛选和联合治疗模式的热烈讨论，本次追加分析即为探讨帕博利珠单抗在晚期胃癌一线治疗中的特殊获益人群。尽管只有50例MSI-H患者纳入分析，但充分证明了MSI-H人群是胃癌免疫治疗的优势人群，将帕博利珠单抗在胃癌二线以上的证据提前到了一线治疗。其中帕博利珠单抗单药对比化疗的生存获益更加明显，但在MSI-H人群中是否需要联合化疗仍需进一步细分人群讨论。如以转化治疗或新辅助治疗为目标，或肿瘤负荷巨大追求短期退缩，前期的生存曲线交叉显示的生存受损似乎可以次要考虑，毕竟ORR得到了明显提高，当然联合的化疗方案、剂量、疗程尚须探索；但如以晚期姑息治疗为目标，笔者更认可帕博利珠单抗单药。

      另外，对比MSI状态，PD-L1表达影响预后的权重更低，二者应优先考虑前者。本项研究不能提供免疫治疗在PD-L1阴性但MSI-H人群中的胃癌一线治疗数据，但综合前期数据，在此类人群仍应优选IO治疗，如何通过合理的联合策略进一步提高免疫治疗的疗效或克服治疗后耐药是此类人群将要面临的问题，例如checkmate系列的纳武利尤单抗＋易普利姆玛单抗经剂量调整可能成为有效策略之一。

撰稿 | 刘丹 张小田 发自巴塞罗那（北京大学肿瘤医院 消化内科）

编辑 | 郝冉（中国医学论坛报）