多学科诊疗模式对基因遗传相关ILD的诊治必不可少，涵盖呼吸、风湿免疫、胸外、血液、儿科、罕见病、遗传、心血管、皮肤、眼耳鼻喉、妇产、生殖、内分泌、肿瘤内科、外科/肿瘤外科、重症医学、病理、影像、检验、临床药学等多个临床学科。在诊治和随访过程中往往需要多次多学科讨论。

临床诊断包括临床层面对基础遗传疾病的诊断，和临床-影像-病理层面ILD的分型。基因遗传相关ILD的高危人群包括有相应疾病家族史或ILD家族史的人群，既往检出可能致病基因但无相关表现的人群等。需临床疑诊基因遗传相关ILD的患者包括：伴有ILD家族史（同种或非同种ILD）的ILD或肺间质异常；伴有各基因遗传性ILD相对特征性的临床影像表现；伴有一些临床特征，不满足诊断标准但检出相关致病基因者。包括：有确定或可疑ILD家族史的ILD患者；发病年龄<50岁的IPF，发病年龄<18岁的ILD；合并肺癌的年轻ILD患者，合并头颈部癌或肛门外生殖器的<50岁ILD患者；少年白发、隐源性肝硬化、隐源性门静脉高压、不明原因贫血、血液系统疾病、白化病、甲异常角化、脱发、躯体或神经系统发育障碍、1型糖尿病、多发内分泌异常、年轻患者伴有脑实质病灶或钙化、甲状腺功能减退伴脑病；淋巴细胞亚群、免疫球蛋白亚类、补体水平显著异常，反复、难治、迁延或少见的感染；皮肤咖啡牛奶斑，鲨鱼皮斑，纤维瘤，难以解释的皮下结节，甲下组织增生，皮肤纤维毛囊瘤；GM-CSF抗体阴性且无明显继发因素的肺泡蛋白沉积症，早发肺泡蛋白沉积症，肺泡蛋白沉积症伴明显肺纤维化；囊性肺病伴或不伴肾肿瘤；不明原因的肺泡出血综合征；不典型肉芽肿性肺病等。疑诊患者需要对照相应疾病进一步查找补充诊断线索，包括各种化验检查、病理检查、基因检测等，多学科会诊后可做出确诊结论。

常规检查化验包括血常规、生化、凝血、传染病、自身抗体、免疫功能初筛（淋巴亚群、免疫球蛋白分类定量）、肿瘤标志物、心电图、心脏超声、肺功能检查等。血清VEGF‑D、GM‑CSF抗体、血细胞β‑葡萄糖基神经酰胺酶、鞘磷脂酶、半乳糖苷酶水平分别有助于LAM、遗传性PAP、戈谢病、尼曼-皮克病、法布里病的诊断和鉴别诊断。肺泡灌洗、呼吸内镜活检、经皮肺穿刺活检、淋巴结活检、骨髓穿刺、骨髓活检、外科肺活检等有创方法有助于确诊及鉴别诊断，以及提供临床样本供基因检测。端粒长度测定（定量聚合酶链式反应法、荧光原位杂交法）有助于诊断端粒相关ILD，但尚未成为临床常规检测项目。

ILD患者均需详细询问ILD家族史、疑诊基因遗传性ILD相关疾病及相关疾病/表现的家族史。对有家族史患者应详细绘制家系图。基因检测可辅助确诊，并为疾病分型提供重要证据，但对所有ILD患者常规进行基因检测的条件当前尚不成熟，并非所有患者的确诊均必须通过基因检测，也不是所有检出的突变都会改变治疗方法。临床上基因检测优先用于下列患者：① 具有基因遗传性ILD相关病史和/或临床特征；② 疑难ILD，多学科讨论认为有必要实施基因检测以排除基因遗传性ILD；③ 基因遗传性ILD患者家庭成员的筛查；④ 肺移植等待者。

基因检测方法需基于临床诊断信度和基因检测目的。对先证者可采用逆转录聚合酶链式反应、免疫印迹、荧光原位杂交、全基因组测序、全外显子测序等检测方法。对患者家属多采用逆转录聚合酶链式反应对基因位点加以验证，也可采用全基因组、全外显子测序等方法，提供更多遗传信息。一些研究中采用多重引物检测试剂盒，可同时检测数十个候选基因，临床上尚未大规模应用。基因检测样本多选用抗凝管采集5~10 ml外周血标本，收集有核细胞用于检测，也可采用活检组织。

对所测得的基因突变结果，需参照人类遗传学报告原则，参照国内外相关人类遗传学数据库中已知疾病和突变加以分析。基因突变与疾病表型之间的联系常可分为肯定致病、可能致病、不确定、非致病性等。对于关联不确切者，特别是此前未报道的基因或未报道的位点，如有条件可通过计算机模拟对突变基因表达产物进行结构和功能分析，以及在分子、蛋白、细胞和动物等层面构建突变体，并结合患者样本进行表型、功能和机制分析。如基因检测阴性但临床和多学科会诊后高度疑诊或满足临床诊断标准，除确无相关基因突变以外，还需从样本类型选择、样本错漏、样本质量、检测延迟及不适当保存、检测方法选择、引物设计、操作技术流程等多方面进行追溯，必要时重新采样及更换方法重新检测。对致病基因和相关突变位点的样本采集、检测、分析、登记上报和学术交流，均应符合相关法律法规和医学伦理要求。

需排除具有类似临床、影像、病理表现的疾病，区分类似疾病散发型或拟表型。

通过多学科讨论，进一步明确疾病诊断、基因检测结果与临床的相关性，并对疾病进一步分期、分型和评估。ILD的评估包括外在诱因、影像病理表型、病变范围、临床症状、肺功能、血气、活动耐力、免疫功能状况、治疗反应、疾病进程、预后评估模型等，体现对患者疾病现状和进程的全面把握，并有一定预见性。基因遗传病的综合评估需参照相关指南共识和多学科会诊意见，对各受累器官和疾病分期进行综合评估。对相关诊治结果、疾病相关知识、病情和疾病预期，应参照遗传咨询原则，给患者及家属合适的交代告知。

未完待续……明日更新“治疗”部分

本文由中国医学论坛报社呼吸与危重症编委会、华中科技大学同济医学院附属协和医院马万里教授组稿