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作者 山西白求恩医院 山西医学科学院 呼吸与危重症医学科 王锐英 程洁佳
慢性阻塞性肺疾病（COPD，简称慢阻肺病）具有高患病率、高致残率及高死亡率的特点，作为全球第三大死因，对公共卫生构成重大挑战。这一异质性疾病以慢性呼吸道症状和持续气流受限为特征，常与有害颗粒或气体的长期暴露有关1。尽管COPD可预防和治疗，当前的临床管理仍面临诸多挑战，包括健康教育不足、随访缺失和治疗不规范等问题，导致治疗效果不佳和社会经济负担加重。本综述旨在探讨COPD的预防与管理策略，以期提高疾病管理效率，减轻患者负担，并推动COPD防控工作。
初级预防的核心在于减少或避免已知的COPD危险因素暴露。吸烟是COPD的最重要致病因素。研究表明戒烟对COPD的自然病程影响最大2，它还可以降低急性加重的频率。除了采取个人戒烟方法外，立法禁烟令还可以有效提高戒烟率并降低二手烟暴露的危害。此外，工业废气、粉尘、生物燃料暴露（如：煤炭、农作物残茬、木材等）环境因素会导致极高水平的室内空气污染，这些同样是COPD的重要风险因素1。为了实现有效的初级预防，政府应加强环境空气质量监控、出台污染控制政策，同时积极推动公众健康教育，增强人们对疾病风险的认知。
当FEV1/FVC比值＜0.7时，患者已失去41%的终末细支气管3。由此表明在出现不可逆转的COPD病理生理改变前早期实施预防策略对改善患者预后具有重要意义。因此，早期筛查是提高COPD诊断率并及时干预的关键。肺功能检查是评估COPD的“金标准”，能够提高轻度患者的诊断率，降低因早期无症状而出现的漏诊。除此之外，研究发现COPD患者细胞外囊泡（EVs)中分离出的miR-192、miR-21、miR-146a和miR-223增加4-6，这些差异表达的EV miRNA可能为与炎症衰老相关的疾病提供潜在的生物标志物4；部分炎症标志物（如C反应蛋白、白介素-6）的水平在COPD患者中升高，可能对COPD患者临床综合评估有价值7；影像学CT检查可以扫描和量化肺气肿。研究显示在长期吸烟患者中，结合CT检查，COPD诊断率更高。通过这些筛查手段以及结合患者的生活习惯和病史，可以更有效地实现早期诊断和干预。最新的观点认为，人工智能领域中的机器学习（ML）可以提高筛查的敏感性和准确性，人工智能（AI）系统不仅能利用现有的医学资料、患者的诊断数据和诊断案例等大数据进行学习，ML算法也被用于分析人体支气管上皮细胞提取物的转录资料，从而减少COPD早期诊断中对于肺功能检测的依赖，为个体化诊断提供可能8。
对于已经确诊的COPD患者，三级预防旨在通过疾病管理减少并发症和病情的进一步恶化。接种灭活疫苗可以降低COPD患者的急性加重发生率。流感疫苗对老年COPD患者更为有效，每年接种流感疫苗有效降低了COPD患者的住院治疗和死亡风险；肺炎球菌疫苗是另一种对慢性肺部疾病患者普遍推荐的疫苗。23价肺炎球菌多糖疫苗（pPPSV23)含有85%以上侵袭性肺炎球菌血清型,PPSV23已被证明可以降低65岁以下、FEV1预测值小于40%的COPD患者社区获得性肺炎或合并症的发生率9。此外，鼓励患者进行肺康复训练（对于重症患者），可以改善患者的运动耐受性和呼吸困难，减少急性加重的频率。氧疗是少数几种证实能有效降低特定COPD患者死亡率的治疗方法之一。虽然单独氧疗对急性加重或住院率似乎影响不大10，但是夜间氧疗实验（NOTT）表明，接受连续供氧治疗的重度低氧血症患者随机分组后3年生存率高于接受12小时夜间供氧治疗的患者11。
COPD的药物治疗主要通过支气管扩张剂、吸入性糖皮质激素（ICS）等缓解气道炎症和改善气流受限，但是它不能延缓疾病进展12。然而，随着COPD分子机制研究的深入，针对特定病理机制的精准药物逐渐崭露头角。例如，抗IL-5、抗IL-13等靶向治疗在某些表型COPD患者中展现了良好的效果。IL-5是哮喘和COPD中驱动嗜酸性粒细胞气道炎症的重要效应细胞因子13。肺组织中IL-33表达可作为促炎内源性危险信号，引发持续免疫应答，导致肺泡上皮细胞损伤14。IL-33与其特异性受体ST2结合会刺激最重要的IL-5和IL-13释放。已显示抗IL-33在肺部炎症的临床前模型中具有有益作用14, 15，在博来霉素处理的小鼠中，用可溶性ST 2（sST2）处理后肺损伤减少16。在COPD患者中，血清中IL-33水平升高与加重风险升高相关，这使得使用抗体介导的阻断靶向IL-33的管理具有可行性17。此外，研究表明，外泌体在COPD中升高，且与全身炎症标志物相关，确定了COPD患者外周血来源的外泌体中miR-320 b和miR-22- 3 p的上调，从而表明这些miRNA在调节疾病表型中的重要作用18。外泌体技术作为药物递送的新兴手段，有望用于miRNA、RNA干扰等基因治疗的递送，帮助调节炎症反应及纤维化过程。
肺康复是COPD长期管理中的重要环节，包括运动训练、呼吸训练、心理健康管理等。肺康复训练可以帮助患者改善肺通气功能，减少残气量，延缓肺功能下降，从而改善患者的呼吸困难症状。研究表明，有规律的身体锻炼不仅增强机体的抗氧化能力，还能降低白介素8、肿瘤坏死因子α等炎性因子水平19。对于重度COPD患者，长期氧疗（LTOT）是减少急性加重、降低死亡率的有效措施，研究表明，连续低流量吸氧可以显著改善低氧血症患者的肺血流动力学，降低红细胞增多症和右心衰竭的风险20。相较于未接受LTOT的患者，接受LTOT的COPD患者5年内病亡率更低。因此，LTOT对COPD患者至关重要。氧化应激是COPD的又一主要机制，活性氧自由基（ROS）可产生循环自身抗体以及导致弹性蛋白纤维降解，引发炎症、蛋白酶/抗蛋白酶系统失衡和肺气肿。饮食是人体补充抗氧化剂的有效方法。研究表明，COPD患者水果和蔬菜摄入量及血浆中维生素C、维生素E、β-胡萝卜素等具有抗氧化作用的营养素含量明显低于健康人群。当患者合理膳食即摄入较多蔬菜、水果、豆类、全谷物、鱼和家禽时，其血清炎性指标和内皮损伤相关指标水平相对较低21。
未确诊的心力衰竭与COPD急性加重有类似表现或伴发COPD急性加重。COPD是舒张功能不全患者死亡的独立危险因素1。使用β1受体阻断剂可提高心力衰竭患者的生存率，推荐用于合并心力衰竭的COPD患者22，宜从小剂量起始，密切监测气道阻塞现状。
研究报告指出，COPD是诱发从不吸烟患者患肺癌的独立危险因素。LC-COPD患者需要考虑“共病兼治”“癌肺同治”。这类患者应尽早行肺功能检查，实现COPD的早期诊断，同时监测肺功能的变化，以及尽可能动态监测病理类型、基因状态及免疫状态变化，从而及时调整治疗方案，延缓疾病进展，降低药物不良反应23。此外，为预防LC-COPD进展和提高生存率，戒烟是最有效的干预措施24。一项研究表明，接受常规治疗的肺癌和COPD共存患者与非COPD患者的生存时间相似25。因此，一旦确诊COPD，无论肺癌分期如何，都应开始定期吸入治疗。大型临床研究表明，三联吸入疗法（ICS + LABA + LAMA）对LC-COPD患者具有显著的潜在获益，但还需要更多证据26。
支气管扩张症-慢性阻塞性肺疾病重叠综合征（BCOS）的病情严重程度、临床症状等都较单纯的COPD或支气管扩张严重，其治疗也不单单是二者的叠加27。治疗COPD患者合并支气管扩张症，推荐在COPD常规治疗策略中加入支气管扩张症的传统治疗方案。目前BCOS的自然病程、发病机制和治疗均需进一步研究。通过影像学技术、肺功能检查等提高该综合征的诊断率，早诊早治，以改善预后。
近年来，智能技术的广泛应用为COPD的远程管理和患者自我管理提供了新的途径。可穿戴设备包括检测设备和实时检测设备通过监测呼吸功能，患者能够实时监测呼吸状况、检测肺功能和预测急性加重，便于加强患者自我管理，进而通过数字化平台与医生沟通，及时调整治疗方案28。此外，基于人工智能和机器学习的预测模型可以帮助医生为患者制定个性化的长期管理计划，进一步提高治疗的精准性和有效性。
COPD的异质性使得不同患者的疾病进展和治疗反应存在差异，因此，表型分类成为精准治疗的重要基础。根据最新文献，COPD可分为慢性支气管炎与肺气肿表型、嗜酸性粒细胞型、呼吸衰竭型、非频繁急性加重与频繁急性加重表型、COPD合并哮喘表型等多种亚型29，每种表型的病理机制和治疗反应不同。COPD的异质性可区分出具有独特治疗或预后的患者，并采取个体化的治疗方案，为临床最优化治疗提供新的思路和方法。
结合患者的表型特征、遗传背景以及生物标志物水平，通过大数据分析和人工智能辅助决策，个体化的治疗方案正在成为COPD管理的新方向。例如，对于嗜酸性粒细胞型，GOLD指南已指出血嗜酸性粒细胞计数现已成为指导COPD患者进行ICS治疗的指标30；对于慢性气道炎症型患者，抗炎治疗是关键；肺气肿表型除了使用吸入性药物、氧疗、肺康复训练，针对严重肺气肿的患者可使用支气管镜肺减容术31；而对于合并哮喘表型的患者，支气管扩张剂与ICS的联合使用效果更佳32。未来，更多基于分子层面的精准药物将进一步改变COPD的治疗格局。
外泌体作为细胞间通信的重要载体，近年来在COPD中的研究逐渐增多。外泌体技术有望成为新的治疗靶点，因其具有高生物相容性、细胞间货物递送的高产率能力，凭借这些生物学和功能特征，利用工程化外泌体作为药物递送载体，能够有效改善药物的靶向性和递送效率33。此外，外泌体在调节肺部纤维化和维持免疫平衡方面具有益处，巨噬细胞来源的外泌体通过递送miR-142- 3 p减轻气道上皮细胞和肺成纤维细胞中的纤维化34, 35。间充质干细胞（MSC）衍生的外泌体都具有抑制天然免疫细胞的活化和增殖过程的能力，从而发挥免疫抑制作用并减弱毒性炎症反应36。
氧化应激和细胞衰老在COPD的发病机制中扮演着重要角色。未来的研究将致力于寻找针对这些机制的创新性干预手段。如使用具有良好生物利用度的抗氧化剂或具有抗氧化酶活性的分子不仅可以防止氧化剂的有害作用，而且还可以改变在COPD发病机制中起关键作用的炎症事件链37。线粒体功能障碍可能是COPD中ROS的主要来源，已经开发了几种mt-抗氧化剂（Mitochondria-targeted antioxidants）38，其中一些正在进行其他慢性疾病的临床试验。选择性NOX抑制剂目前正在开发中，并且由于NOX是COPD中ROS的主要来源，因此这些抑制剂可能被证明在COPD中有用39。而抗衰老治疗（如SIRT1激活剂）可以在早期阶段阻止或逆转疾病进展40。毫无疑问，如果能够发现更有效的药物，靶向COPD的氧化应激很可能是未来药物开发的重要领域。
未来的COPD管理应注重多学科的协作模式，结合呼吸科、康复科、营养科、心理科等多领域的专业资源，为患者提供全方位的管理策略。此外，推动基层医疗机构与大型医院间的协作，实现从社区筛查、早期干预到专科治疗的无缝衔接，是提高COPD整体防治水平的关键。
COPD的预防与管理策略正朝着更加精准、个体化和智能化的方向发展。通过基于表型的个体化管理、新兴药物递送技术以及智能健康平台的应用，COPD患者的生活质量和预后将得到显著改善。然而，未来仍需要更多的临床研究和多学科协作，推动预防与管理策略的进一步优化，以应对这一全球性公共卫生挑战。
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本文由中国医学论坛报社呼吸与危重症编委会编委
北京大学第三医院陈亚红教授组稿
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