2018年CSCO大会在厦门召开，中国医学论坛报CSCO官方直播间第壹现场邀请了三十余位专家，就肿瘤药物、泌尿肿瘤、胰腺肿瘤、乳腺肿瘤、肝胆肿瘤、肿瘤免疫、胃部肿瘤、食管肿瘤等领域的热点话题进行谈论。

我们挑选了其中精彩的场次，以文字配合视频的形式方便大家学习，以下是胰腺肿瘤专场内容。

主持人：

方维佳  浙大一附院

嘉  宾：

刘秀峰  解放军81医院

赵鹏  浙大一附院

朱虹  苏大一附院

薛俊丽 上海东方医院

话  题：

1. 胰腺癌肝脏寡转移治疗策略

2. 胰腺癌术后辅助治疗

方维佳教授：

      今天我们利用半小时的时间，来讨论一下关于胰腺癌的围手术期治疗或者说综合治疗的方案。第一个问题是关于胰腺癌寡转移灶的治疗策略，我们会分成三个方面来讨论：第一，寡转移灶是不是应该直接手术，还是可以先做化疗；第二，针对寡转移灶的化疗，我们会采用什么方案；第三，术后需要采用什么方案。

朱虹教授：

      很高兴能有机会和大家一起探讨胰腺癌肝脏寡转移的治疗策略。寡转移的概念最早是在1995年由美国芝加哥大学的两位教授提出来的，它指的是从肿瘤局限性的原发病到广泛的转移瘤之间的生物侵袭性较温和的一个中间阶段。那么这样一个中间的状态预示着什么呢？它代表着一种潜在可治愈的状态。对于寡转移的治疗策略来说，它的治疗目标是要使疾病达到NED的状态。NED是指一种无疾病的状态（No Evidence of Disease），我们的治疗是采取局部治疗和全身治疗相结合的方式，通过围手术期的综合治疗来达到NED的状态。

      那我们再来看看寡转移灶的概念，寡转移灶目前广泛应用于肺癌、乳腺癌和结直肠癌等实体瘤中，它的定义是指肿瘤的转移病灶小于或者等于5个。但是在胰腺癌肝脏的寡转移中，由于胰腺癌肝脏的寡转移，生物学行为恶性度较高，预后不良，因此胰腺癌肝脏的寡转移，目前大多数的文献把它定义为，如果是肝脏的单个转移病灶，那么单个转移病灶要小于等于5公分，如果是多个病灶的转移，那么每个病灶的大小不超过三公分，且肝脏转移灶数量不超过三个。

      胰腺癌肝脏寡转移的生物学行为恶性程度是比较高的，在一项纳入13233例病人的转移性胰腺癌的回顾性研究中，分别观察了伴有肝脏、肺和多个淋巴结转移的胰腺癌病例的生物学行为，结果表明胰腺癌肝脏寡转移的预后差于肺寡转移和远处淋巴结转移。这项研究告诉我们，针对胰腺不同的转移部位，我们应该采取不同的治疗策略。那么对于胰腺癌我们应该采取什么样的综合治疗策略呢？对于局部治疗加全身治疗策略，我们应该是先做辅助化疗再做手术和术后辅助化疗，还是直接手术，术后再加辅助治疗呢？

      对于胰腺癌肝脏寡转移目前尚没有大型的III期随机对照研究来给我们一个明确的答案，但已有的一些II期研究及病例报道可以给我们一些指导。

      胰腺癌肝脏的寡转移可以分为以下几种情况，一种是同时性转移，一种是异时性转移，而根据初始能否手术切除，又可分为初始可切除、初始不可切除以及可能切除三类。对于初始可切除的胰腺癌同时伴有肝转移的情况，目前由于多项研究表明，做同步的切除并不能改善病人的总生存，给病人带来生存获益，因此，在目前的指南中并不推荐对这类初始可切除病灶做肝脏转移灶和胰腺转移灶的同步切除。哪怕是在做胰腺癌手术中，发现了术前没有发现的肝脏转移灶，我们也不主张在术中同步切除转移灶。目前仅有个案研究显示，同步切除能够达到比较长的OS，但这只是个案报道，指南并不做常规的推荐。

      另外一类情况是胰腺癌伴异时性肝转移，是否手术，目前治疗是存在争议的。一部分研究表明胰腺癌异时性转移，如果能够手术切除，是能够提高OS的。在一项胰腺癌异时性肝转移的研究中，手术和非手术相比， OS提高了20个月（31m VS 11m），这还是很有意义的。因此对胰腺癌肝脏的异时性转移，我们可以进行手术治疗。还有一种情况就是对于初始可切除的胰腺癌肝转移，术前新辅助治疗会不会有更好的疗效？这也是有很多争议的地方。有一部分研究报道，新辅助治疗能够提高R0切除率，延长术后总OS，但也有一部分研究得到了相反的结论，因此目前指南中推荐，除非以下特殊情况，比如CA199的明显升高、原发灶比较大、局部淋巴结病灶比较大，或者出现了明显的梗阻黄疸等症状，对于初始可切除的病灶，术前不主张常规做新辅助化疗。

      第四种情况就是对于那些初始可能切除的病灶或者不可切除病灶，新辅助治疗能否把不可切除转化为可切除呢？目前的研究（PACT-15)显示，术前新辅助化疗不会增加手术的并发症，甚至会减少术后胰瘘的发生，因此在术前做新辅助治疗是安全的。还有一些临床研究表明，术前新辅助治疗能够提高R0的切除率、延长OS（新辅助治疗组 32.2m VS 直接手术组 26.7m），因此对于这样一部分病人，是可以考虑做术前新辅助化疗的。术前新辅助化疗的意义在于：一方面它可以通过缩小肿瘤病灶、降低区域淋巴结的阳性率来提高R0切除率；另一方面它也能减少残留的微小的未被发现转移病灶，从而减少术后的转移和复发；另外在术前肿瘤的血供没有经过手术破坏，化疗可以得到较好的疗效，以及评估肿瘤对化疗药物的敏感性，便于术后对化疗方案的调整；最重要的一点就是通过新辅助治疗，我们可以观察到哪一些病例是相对惰性的，对于这样一些相对惰性的病例我们可以选择手术，而进展比较快的病例则放弃手术。对这部分高度选择的、肿瘤生物学惰性的病人，新辅助化疗后究竟选择手术和继续化疗哪种可使生存时间更长，2018年7月起中国胰腺癌协作组（CSPAC）发起了一项胰腺癌肝寡转移行转化化疗后同步切除原发灶及肝转移灶的多中心前瞻性随机对照III期试验，即CSPAC-1临床研究，其结果将于2025年公布。对于新辅助治疗有反应的病例，手术时机通常我们会选择在治疗后4到8周，以避免肿瘤进一步进展和新辅助化疗带来的局部纤维化使手术难度增加。

      对于新辅助化疗方案的选择，目前多采用以氟尿嘧啶或吉西他滨为基础的联合化疗方案，指南推荐的有三药联合的FOLFIRINOX（奥沙利铂+伊立替康+5-FU）方案，还有AG（吉西他滨+白蛋白紫杉醇）的方案以及GP（吉西他滨+顺铂）方案等。FOLFIRINOX方案、吉西他滨加白蛋白紫杉醇的方案目前并没有大规模的研究证据。一项有关FOLFIRINOX方案用于新辅助治疗的研究中，FOLFIRINOX组手术切除完成率是46.3%，其中83%达到R0切除，1年无进展生存为49.2%、总生存为65.5%。但这一三药联合的方案毒性大，有研究采用减量25%的改良方案，也得到了相近的R0切除率。AG方案的选择基于它在胰腺癌晚期姑息治疗中的疗效，2013年大型开放性随机多中心III期MPACT研究奠定了它在晚期转移性胰腺癌一线治疗中的地位。但是目前无论是FOLFIRINOX还是AG， 尚缺乏它们在新辅助治疗上的数据，因此美国西南肿瘤组正在进行S1505研究，对比这两个方案在围手术期治疗可切除胰腺癌的有效性及方案选择，预计该研究将于2021年完成。胰腺癌新辅助治疗中目前GP方案用的比较少，因为有研究表明它并不能提高RO切除率和中位OS。至于术后的辅助治疗主要是基于术前新辅助治疗疗效，如果有效则效不更方，沿用原方案；如果无效，那么术后我们就采用其他常规的术后辅助治疗方案。

方维佳教授：

      刚才朱主任就新辅助治疗给我们做了一个非常好的诠释，那么就好像一个你去别人家串门，保安会问你，你是谁？从哪里来？到哪里去？刚才我们已经回答了你是谁，那么接下就是从哪里来到哪里去，我们请薛主任和赵主任来做一个简单的阐述。

薛俊丽教授：

      现在我们谈一下胰腺癌的术后辅助治疗，胰腺癌在我们国内发病率不算太高，但是在西方国家它的发病率已经增加了将近两倍，特别是术后复发能够达到80%左右，所以术后辅助治疗就显得尤为重要。胰腺癌的术后辅助治疗最早可以追溯到2011年，CONKO-001研究奠定了单药吉西他滨在术后辅助治疗的地位，这个研究的主要研究重点是DFS，使用吉西他滨后DFS从原来的6.7个月延长到了13.4个月，也就是从半年延长到了一年还要多的时间，所以在此以后很长的一段时间之内，吉西他滨单药治疗都是术后辅助的一个主要方法。与此同时ESPAC-3研究也进一步证明，吉西他滨单药是非劣效于5-FU的，但是它的毒副反应相对来说比较小，所以一直到2017年ESPAC-4研究出来之后，吉西他滨单药辅助治疗的地位才有所动摇，04研究证明了吉西他滨和5-FU联合把总生存期从25个月延长到了28个月。当然这个研究也是存在一定争议的，首先ESPAC-4研究没有留存基线的影像学检查，第二它的DFS也并没有延长，所以在这个争议的基础之上，吉西他滨单药仍然是术后辅助的一个主要的方法。

      当然两药方案也在逐步进入临床的应用当中，日本比较推崇S-1，所以Okusaka教授针对ESPAC-4研究，自己做了一个JASPAC01研究，它其实是S-1单药针对吉西他滨的非劣效性研究，最终结果证明S-1把OS从原来的25.5个月延长到了46.4个月，研究结果还是非常好的。所以目前在日本，单药S-1在胰腺癌术后辅助治疗中占到了90%左右。那么今年2018年ASCO比较博眼球的一个研究，就是PRODIGE 24这个研究，当我看到这个研究的结果时，我是非常震惊的。因为胰腺癌总的生存期一般也就是两年到三年左右，但是它把OS延长到了54个月，也就是四年半左右，所以三药对比单药吉西他滨优势还是非常明显的。当然我认为这个临床研究的问题是，它的三药为什么要打吉西他滨单药呢？不过回过头来看这个临床研究，其实它在设计之初，也就是2012年，ESPAC-4的研究结果还没有出来，所以在将来我们是不是可以在三药和两药之间做一个头对头的临床研究。

      那么就目前的临床研究来讲，术后辅助治疗到底用三药还是两药，我想一定要根据实际情况，这其实跟胃癌当中的FLOT-04研究是非常相似的，因为我们知道FLOT-04的转化是很好的，但是用于术后辅助治疗时病人的耐受性会比较差。胰腺癌也要同样考虑病人的PS评分和体力承受情况，根据具体情况来选择单药、两药或三药，体力弱、年龄大的病人可以考虑单药的治疗，这些都需要在临床中根据实际情况来进行处理。

方维佳教授：

      薛主任给出了非常好的观念，结合了很多临床实验的数据。接下来我们请赵鹏主任讲一讲刚才我所谓的“你是谁？从哪里来？到哪里去？”这个问题当中还没有涉及的一些问题，同时也希望您顺便提一下，我们如何在目前的现状下开展我们自己的研究。

赵鹏教授：

      在这里我主要提一下研究者自己设计的临床研究，这几天我统计了一下Clinical Trial胰腺癌的注册项目，总共是2250项，而我国的胰腺癌项目只有135项，在华西的中国临床试验注册中心，胰腺癌的项目只有53项。相对来说，胰腺癌发病率虽然逐年上升，但无论在国际上还是在我国，所受到的关注远比不 肺癌和肠癌这些大的瘤种。肺癌的临床试验在我国在Clinical Trial注册项目有775项，所以说胰腺癌的工作还需要大家很大的努力。大家都知道胰腺癌相关的一些试验药物大多都以失败而告终，所以说对胰腺癌我们应该发起更多的研究者发起的研究，也就是IIT研究来推动胰腺癌的临床实践向前迈进。众所周知，我们临床研究者设计的试验，存在着几个难点，第一个难点是因为申办方和研究方都是研究医生，所以说在研究治疗整个方案的设计还是跟厂商设计的临床试验有一定的差距；第二是各个单位的重视程度不够，在我国目前研究者发起研究的单位，比如中山大学肿瘤医院就拿出了一部分经费来专门资助这些临床试验，也取得了很好的结果。

      我们科肝胆胰肿瘤作为一个特色，在方维佳主任的带领下，早在2014年就已经开始设计肝胆胰的多个临床试验。最近我们胆管癌二线的一个临床试验结果已经发表在英国肿瘤杂志BJC上。胰腺癌的临床试验，我们独创性地进行了一项二线化疗研究，用奥沙利铂和伊立替康的两药方案，对比伊利替康单药的治疗方案，我们也惊喜地发现，无论ORR率， 还是PFS都得到了一个明显的改善，长期的生存数据目前还在随访中。此外，我们还设计了一个吉西他滨联合替吉奥的术后辅助临床试验对比单药吉西他滨，目前该试验已经结尾，相信明年我们会有一个很好的结果并向大家汇报这项工作。

刘秀峰教授：

      胰腺癌肝脏的寡转移，要怎么治疗？刚才朱虹教授也讲解了什么叫寡转移，但寡转移的概念还是来自于肝癌本身，是指肿瘤小于3个，每个小于3公分。实际上我们在整个治疗过程中，就牵涉到布局。

      2018年的ASCO有个update，是关于转移性胰腺癌如何布局。提到的三点特别好：第一，如何评估基础疾病，包括要做多排CT甚至于PET-CT去评价；第二，我们要达到什么目标？这个目标有可能是治愈的目标也有可能是姑息的目标。现在越来越少的病人，越来越少的疾病如同肝癌、胰腺癌和胆管癌能够看到这样自然的病情，所以给病人一个自然的病程，不要着急开刀，先做一些新辅助治疗，那么至于选择什么样的方案，各个单位有各个单位的意见；第三，给我印象特别深刻的的是需要一个很好的团队，去跟病人讨论，去和病人的照护者和家属讨论，然后再去布后面的局，讨论的内容可能是我们想达到什么目标，是给强一些还是弱一些的方案，甚至于我们术后如何布局。我想刚才三位才俊包括我们的主持人已经给出了很好的答案供大家借鉴，谢谢。