李建勇教授

虽然除了异基因造血细胞移植外，CLL很难或无法被治愈，但过去十余年间，BTK抑制剂和BCL-2抑制剂等靶向药物在CLL领域快速发展，显著改善了CLL患者的生存预后，真正将CLL带入了慢病化管理时代。

在CLL的一线治疗中，应基于患者的年龄、健康状况以及是否存在特定的遗传标志物（如del(17p)或TP53突变）进行分层治疗，对于del(17p)或TP53基因突变的患者，常规化疗疗效不佳，当前的临床指南建议选择BTK抑制剂治疗，比如伊布替尼、阿卡替尼、泽布替尼、奥布替尼等，对于不能耐受化疗的患者，也可以选择维奈克拉（一种BCL-2抑制剂）+奥妥珠单抗方案，同时也推荐患者参加相关的临床试验。对于年龄小于65岁、无TP53突变的患者，化学免疫疗法氟达拉滨+环磷酰胺+利妥昔单抗（FCR）方案仍然是标准一线治疗方案，此外，基于SEQUOIA研究数据，无论是否伴del（17p）/TP53基因突变以及患者状态，BTK抑制剂泽布替尼均已经列为I级推荐。同样，对于复发难治CLL，RESONATE研究、ELEVATE TN研究、ASCEND研究、ALPINE研究等夯实了BTK抑制剂的优选地位，MURANO研究提示维奈克拉+抗CD20单抗方案也有显著疗效。

综上可见，随着BTK抑制剂、BCL2抑制剂在内的新型靶向药物的问世，快速成为CLL治疗的标准治疗手段，免疫化疗地位则明显下降。但BTK抑制剂仍然面临着一些挑战和问题，包括耐药突变、通过激活替代通路产生的耐药性和不良反应（比如房颤等心血管相关不良事件），所以也在不断地探索新的发展方向，比如非共价（可逆）结合BTK抑制剂的研发，包括美国FDA已批准上市的Pirtobrutinib，还有Nemtabrutinib、CG-806、Fenebrutinib等；如今已获批的BTK药物都属于小分子抑制剂，也有研究发现可通过靶向蛋白降解技术，如PROTAC，可以诱导BTK蛋白的降解，为克服BTK抑制剂耐药性提供了新的策略，但全球针对BTK-PROTACs的临床试验尚在早期阶段。

目前，江苏省人民医院作为研究中心主导或参与了多项可逆性BTK抑制剂比如Nemtabrutinib治疗CLL的临床研究，同时中心参与的一些新型BCL-2抑制剂用于CLL治疗的临床研究也在入组中。所以就如同指南所言，鼓励符合条件的CLL患者入组这些临床研究，在降低经济负担的基础上获取最新的治疗方案和可能的疗效改善，争取最大获益！

朱华渊教授

目前中心开展的研究按照药物类别分为四大类：BTK抑制剂研究、Bcl-2抑制剂研究、PKC-β抑制剂研究和LYN/BTK双靶点抑制剂研究。

首先，在这些临床研究中，BTK抑制剂的研究尤为引人注目。其中，Nemtabrutinib作为一种新型的可逆性BTK抑制剂，其用于CLL的全球多中心、随机、对照的III期临床试验（BELLWAVE-011研究）正在进行中，该研究旨在比较Nemtabrutinib与研究者选择的伊布替尼或阿可替尼在未经治疗的CLL/SLL患者中的疗效和安全性。该研究的主要目的是评估Nemtabrutinib与伊布替尼或阿可替尼在提高客观缓解率（ORR）和无进展生存期（PFS）方面的疗效。次要目的包括比较总生存期（OS）、评价缓解持续时间（DOR）以及评估Nemtabrutinib的安全性和耐受性。研究计划招募约1200例患者，并将他们按照1:1的比例随机分配到Nemtabrutinib治疗组或对照组。BELLWAVE-011研究的主要终点是OR和PFS，其结果有望为CLL的一线治疗提供新的证据，进一步优化治疗方案，为患者带来更好的治疗效果和生活质量。

其次，在Bcl-2抑制剂研究中，涉及药物如Venetoclax、APG-2575、Sonrotoclax（BGB-11417）、ICP-248、TQB3909和BGB-21447等，这些研究聚焦于Bcl-2抑制剂在初治以及复发或难治性CLL中的应用，旨在提高治疗响应率并延长患者生存期。

还有，PKC-β抑制剂研究：PKC-β抑制剂通过调节细胞信号传导途径，抑制肿瘤细胞的增殖和存活，为CLL患者提供新的治疗选择。

最后，LYN/BTK双靶点抑制剂研究：包括DZD8586等药物，主要针对复发难治性CLL的治疗。LYN/BTK双靶点抑制剂通过同时抑制LYN和BTK两个关键的信号转导分子，阻断肿瘤细胞的生存和增殖信号，增强治疗效果。

总之，鼓励所有CLL患者来到中心咨询相关入组信息，在满足入组条件的情况下接受最新的探索性疗法，为实现治愈增加更多可能！