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万古霉素是第一个问世的糖肽类抗生素，主要用于革兰阳性菌感染，具有治疗窗窄，个体差异大等特点，临床上常需要进行血药浓度监测（TDM），以提高治疗有效率和不良反应发生率。
下面，结合最新的《中国万古霉素治疗药物监测指南（2020更新版）》 ，我们来看看万古霉素临床应用中，需要注意的几个问题~
作用机制
万古霉素与细胞壁肽聚糖的前体D-丙氨酰-D-丙氨酸紧密结合，抑制细菌细胞壁肽聚糖的合成导致细菌细胞溶解，另外还可以改变细菌细胞膜的通透性，并选择性抑制细菌RNA的合成，万古霉素不与青霉素类竞争结合部位。
药动学特性
特点：治疗窗窄，推荐常规进行TDM，根据TDM调整剂量。
吸收：万古霉素口服不易吸收。
分布：表观分布容积为0.37L/kg。在肾、肝、肺、心、骨及脑等组织均能达到较高的浓度，能透入胸腔积液、腹水、心包液、骨、关节液及脓肿，并能通过胎盘进入胎儿体内；不易透过无炎症的脑膜，脑膜膜炎时可渗透进入脑脊液。
代谢与消除：消除半衰期为4~6小时，肾功能不全者半衰期明显延长，药物清除与肌酐清除率呈线性相关。静滴后，几乎全部以原形从尿中排出，少量经胆汁排泄。血液透析和腹膜透析均不能清除万古霉素。血浆蛋白结合率为55%。
临床定位
万古霉素对大多数的革兰阳性菌（G+ 菌）敏感，包括MRSA，耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌（MRCNS），氨苄西林耐药的肠球菌属，青霉素耐药的肺炎链球菌等。
临床定位：主要用于耐药革兰阳性菌所致的严重感染，特别是耐药葡萄球菌（MRSA或MRCNS）、肠球菌及青霉素耐药肺炎链球菌所致感染，也可用于青霉素类过敏患者的严重阳性菌感染。
美国FDA已批准万古霉素口服用于难辨梭状芽孢杆菌相关性腹泻。
初始给药剂量
肾功能正常患者：
如果按照经验计算万古霉素的初始给药剂量，常规剂量为15~20mg/kg，q12h。
对于严重MRSA感染的患者，建议首剂给予负荷剂量，推荐成人单剂25 ~ 30 mg/kg，儿童单剂 30 mg/kg。
肾功能不全患者：
根据《中国万古霉素治疗药物监测指南（2020更新版）》，肾功能不全患者参考的初始给药方案建议如下表1所示：
新生儿/儿童：
根据《中国万古霉素治疗药物监测指南（2020更新版）》，万古霉素在日龄为 0 ~ 30 日龄的新生儿初始参考给药方案如下表2所示：
对于1月~18岁的儿童，建议至少给予60 mg/kg/d的初始剂量（分为 3 次或 4 次给药），1~ 6 岁的儿童血药浓度偏低风险可能更高，必要时可考虑给予>60 mg/kg/d的剂量） 。
不良反应
1. 肾毒性：主要损害肾小管；与氨基糖苷类药物或袢利尿剂合用，或合并有肾脏基础疾病时肾毒性较明显。
2. 耳毒性：可出现耳鸣、听力减退，多为可逆性，少数患者可发展至耳聋；耳毒性的发生与血药浓度过高有关，大剂量、长疗程、老年患者、肾功能不全者、原有听力功能障碍或同时联合应用氨基糖苷类等其他耳毒性药物时易出现耳毒性。
3. 变态反应：偶有药物热、皮疹、瘙痒等；静滴过快时可出现红人综合征。
红人综合征：部分患者静滴万古霉素过快或药物浓度过高，可能引起皮肤（后颈部、上肢、上身）潮红、瘙痒、心动过速和血压下降，称为红人或红颈综合征。红人综合征与万古霉素诱导组胺释放有关，延长滴注时间、用药前使用抗组胺药，常可使症状减轻或避免症状出现。
万古霉素TDM
万古霉素临床应用时推荐常规进行TDM，根据TDM结果调整给药剂量，关于万古霉素TDM，主要有以下需要注意的点：
1. TDM的监测指标：推荐监测万古霉素血药谷浓度或24h时曲线下面积（24h area under the concentration time curve，AUC0～24h）以提高疗效和降低肾毒性。考虑到部分医疗机构不具备监测AUC 的技术和专业人员，监测谷浓度可行性优于监测AUC，故同时推荐监测谷浓度与AUC。
2. 进行首次TDM的时机：对于肾功能正常的患者，建议第3天（首次给药 48 h 后，即第5次给药前）开始进行万古霉素 TDM。对于肾功能不全的患者，推荐首次给药72 h后开展万古霉素TDM。
3. 万古霉素谷浓度的目标范围：
对于普通感染的成人患者，推荐万古霉素目标谷浓度维持在10~15 mg/L；
对于严重 MRSA 感染的成人患者，建议万古霉素目标谷浓度维持在10~20 mg/L（严重MRSA感染指脑膜炎、骨髓炎、菌血症、心内膜炎和医院获得性肺炎）。
当万古霉素的最小抑菌浓度（minimum inhibitory concentration，MIC）>1mg/L，应 根 据 临 床 评 估 考 虑 换 用 其 他 抗MRSA药物）
对于新生儿/儿童患者，推荐万古霉素谷浓度维持在5 ~ 15 mg/L。
*以上为指南推荐的目标谷浓度范围，还需结合临床实际情况进行调整。
4. 万古霉素AUC0～24h的目标范围：推荐万古霉素AUC0～24h的目标范围在400~650 mg·h/L（该推荐意见是基于最小抑菌浓度为1mg/L 的假定给出AUC0～24h的目标范围，在新生儿/儿童患者中未找到充分的证据）。
5. TDM复测时机：若初始TDM后调整了患者的给药剂量，推荐在剂量调整后给药4 ~ 5剂时重复进行TDM，无论TDM后万古霉素剂量是否发生调整，对于入住 ICU、接受血管活性药物治疗、接受肾脏替代治疗或严重感染患者，推荐至少每周重复进行1次TDM。
6. 万古霉素峰浓度监测临床意义不大，暂不进行常规监测。
首发于哆啦问药公众号
作者：复旦大学附属中山医院 陈默药师
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