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卵巢癌是妇科常见的、恶性程度较高的恶性肿瘤，多数患者在初诊时已是晚期，故预后较差，5年生存率低于45%[1]。手术与化疗是治疗卵巢癌的主要治疗手段，以无肉眼残留为目标的卵巢癌肿瘤细胞减灭术由于手术技巧的不断改进结合个体化的化疗方案及 PAPPi 靶向治疗的应用，使得部分患者5年生存率有了很大提高，但是晚期患者的耐药与复发仍然是困惑广大临床医师与科研工作者的难题[2]。卵巢癌的铂耐药是指经过以铂类为基础的化疗后6个月内肿瘤未控或复发，分为铂耐药和铂难治两大类。此外，在临床治疗过程中还显示出对紫杉醇药物的耐药性，卵巢癌耐药机制的研究将为卵巢癌化疗和靶向药物的探索及研发提供依据。本文就卵巢癌耐药的相关机制进行综述。
铂类药物是卵巢癌化疗的一线药物，其作用机制是通过与DNA交叉联结抑制肿瘤细胞复制，而铂类药物又是一种高度极性分子，不易通过脂质双层细胞膜结构，需通过转运体出入细胞。铜转运体1作为铂类药物的主要转运蛋白，已被证实其表达水平影响细胞内铂类药物的含量[3]。铂类药物通过触发铜转运体1的降解减少其含量，导致耐药的发生，该蛋白主要经溶酶体或泛素蛋白酶体途径降解。除此之外，溶质载体转运蛋白作为内流转运蛋白在卵巢癌耐药中发挥作用。除了药物摄入不足导致其有效含量减少，药物外排也是肿瘤细胞内有效药物浓度减少的重要原因，三磷酸腺苷结合盒转运蛋白家族是介导化疗药物自肿瘤细胞外排的关键机制[2]。广泛的研究证实，该家族中 P-糖蛋白、多药耐药相关蛋白1、乳腺癌耐药 蛋白及肺耐药相关蛋白在卵巢癌肿瘤细胞中异常表达，增加了化疗药物的排出率，从而产生多药耐药[4-6]。
肿瘤耐药发生的重要标志是药物代谢途径的改变，一些药物代谢酶通过解毒或激活化疗药物在卵巢癌耐药中发挥重要作用。含硫醇基团的蛋白质谷胱甘肽、金属硫蛋白能够与铂类药物共轭结合作为细胞内解毒剂，阻碍铂类药物与DNA结合而使其失活，解毒作用增强从而介导耐药性的产生[2]。此外，细胞色素P450 家族（CYP）是参与药物代谢的重要血红蛋白超级家族，参与多种药物和致癌物的代谢。既往研究发现，CYP3A4在卵巢癌中的表达水平非常低，而CYP3A5和CYP2C8表达于大多数卵巢肿瘤[7]。
参与控制各类细胞死亡的信号通路的调节受损，在许多疾病的发生发展中发挥作用。其中凋亡和自噬由于受到严格的遗传控制而被认为是“程序性”细胞死亡；逃避程序性细胞死亡是各种类型癌症的主要适应性改变和重要标志，其调节受损也是导致肿瘤细胞耐药性产生的重要原因[2]。肿瘤治疗中化疗药物通过激活DNA损伤和p53依赖的通路导致细胞死亡。相关研究表明，促凋亡和抗凋亡途径的失控是导致化疗耐药的重要因素[8-10]。在卵巢癌中，关键的凋亡调节因子包括抗凋亡和促凋亡蛋白、p53、凋亡抑制蛋白家族、Akt家族和死亡受体家族，介导细胞对顺铂的反应，这些途径的失调在诱导癌细胞对化疗药物的耐药性中起着至关重要的作用[8-10]。细胞自噬是细胞质物质传递到溶酶体以外、被溶酶体酶降解的过程[2]。研究表明，自噬是卵巢癌化疗的一个拮抗因子，顺铂耐药的卵巢癌与自噬的上调有关，PI3K-AKT-mTOR、LKB1- AMPK-mTOR、Ras/Raf /MEK /ERK等通路在自噬介导的卵巢癌耐药中发挥作用[11-13]。自噬抑制剂联合化疗药物的治疗方法可能是卵巢癌药物发展的新方向[14]。
铂类药物为卵巢癌一线治疗药物，其主要通过与DNA结合，导致链间或链内交联；这些交联会破坏DNA螺旋并影响DNA复制，从而导致肿瘤细胞凋亡[2]。DNA修复是细胞遗传基础稳定性的关键，但是大量研究表明，DNA修复相关基因的表达与卵巢癌化疗耐药相关联[2]。DNA修复存在5种途径：同源重组修复、非同源末端连结、核苷酸切除修复、碱基切除修复和错配修复。在卵巢癌中，NER是修复大块DNA损伤的主要途径，其缺陷可增加对顺铂的敏感性[15]。
代谢重编程是肿瘤的重要特征，为了满足快速增殖对于物质、能量以及氧化还原能力的需求，肿瘤的代谢通路进行了重编程；糖、脂质、谷氨酰胺等物质的紊乱会从基因表达的多个水平影响到肿瘤细胞的增殖生长和衰老凋亡等，与肿瘤耐药密切相关，可能是卵巢癌耐药的重要影响因素[2]。卵巢癌相关研究表明，肿瘤细胞在使用糖酵解或氧化磷酸化作为能量来源时表现出异质性，化疗敏感的癌细胞系表现出糖酵解表型，而化疗耐药的癌细胞系表现出高代谢活性表型，通过不同能量途径的灵活转换实现了更高的“细胞适应性”，这也可能与化疗耐药性有关[16]。
肿瘤微环境包括细胞外基质、可溶性分子和肿瘤，与肿瘤的发生、生长及转移等有着密切关系。卵巢癌微环境通常局限于盆腹腔，因合并腹水具有其独特性，是决定肿瘤对化疗反应的重要因素；复发性铂耐药卵巢癌患者常表现为难治性腹水，肿瘤细胞生长所需微环境各组分提供了积累屏障[2]。此外，肿瘤微环境中的其他重要细胞成分如肿瘤相关成纤维细胞等在卵巢癌发生、发展及耐药中具有重要作用[17]，对卵巢癌耐药的预测及治疗提供了新的思路。
卵巢癌耐药性是影响患者预后的治疗难点，其分子机制是一个多因素过程，因此研究潜在的分子机制对于制定克服耐药性的新策略至关重要。本文综述了药物代谢、细胞死亡、肿瘤细胞代谢等与卵巢癌耐药相关的一些分子机制，探索这些机制是为了在临床中为卵巢癌患者耐药的预测、监测及治疗策略提供依据。随着对卵巢癌耐药机制的深入研究，期待更精准的策略来克服卵巢癌耐药，并希望靶向耐药机制药物的联合应用能为改善耐药卵巢癌患者的预后提供临床价值。
手术治疗是目前公认的治疗卵巢癌的最佳方法，将铂紫杉醇类化疗药作为手术的辅助治疗，可以明显提高卵巢癌治疗的有效性，同时对于此类患者的生存可发挥更为显著的促进作用。但与此同时必须考虑到一些癌症患者体内的肿瘤细胞具有较差的分化性，使得化疗药难以发挥药效，而且患者进行多次化疗后体内会出现耐药性，所以无法取得预期的疗效。近年来，人们更多地尝试手术、化疗、靶向治疗以及免疫治疗等多方面联合的精细治疗方法，随着生物治疗越来越得到重视，这种精细的治疗方法也会更好地发展，为延长卵巢癌患者生存提供了更多选择。
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审批编码：CN-91126
过期日期：2022-5-9
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