壹生大学

您是否为医疗卫生专业人士?

是,进入观看

否,退出

同意

拒绝

工作人员正在审核中,
请您耐心等待
审核未通过
重新提交
完善信息
{{ item.question }}
确定
收集问题
{{ item.question }}
确定

新型抗菌药物研究进展(上)

2022-01-18作者:论坛报木易资讯
其他非原创


感染学习清单~_02.jpg

点击查看感染学习清单↑↑↑



由于细菌耐药形式日益严峻,各国政府积极采取措施,激励与促进新药研发机构开发新型抗菌药物。近10年来,已有各种新型抗菌药物上市或处于不同开发阶段。其中较为热点的新型抗菌药物研发领域包括:新型非β-内酰胺类β-内酰胺类酶抑制剂(阿维巴坦、雷利巴坦、法硼巴坦等)组成复方已有上市;具有特洛伊木马机制的头孢地尔对各种耐药菌具有确切抗菌效果;恶唑烷酮类、新型拓扑异构酶抑制剂、全新作用靶点的药物等也不断涌现。


浙江大学医学院附属第一医院传染病诊治国家重点实验室肖永红教授就近年来上市或处于临床研究的新型抗菌药物药理学、临床研究、安全性等进行全面介绍。


面对严峻的细菌耐药形式,急需新型抗菌药物的研究与开发。为此,世界卫生组织在2015年制定了“耐药控制全球行动计划”,其中新型抗菌药物的研发是治疗各种耐药细菌感染最有效的手段,并且也提出了需要优先开发新型抗菌药物加以应对的耐药细菌名单。各国政府对新型抗菌药物研究与开发制定了鼓励政策,既往趋于沉寂的新抗菌药物研发在近10年来重新活跃起来,并且不断有新产品上市供临床应用。本文就近年来开发的已经上市和部分处于临床研究的新型抗菌药物做简略介绍,以期为相关研究和临床应用提供参考。


01

新β-内酰胺酶抑制剂及其复方

随着碳青霉烯类耐药细菌流行,具有抑制碳青霉烯酶活性的新型β-内酰胺酶抑制剂的研发成为新抗菌药物开发热点,目前已有数个复方产品上市,包括头孢他啶/阿维巴坦(ceftazidime /avibactam)、亚胺培南/西司他丁/雷利巴坦(imipenem/cilastatin/ relebactam)、美罗培南/法硼巴坦(meropenem/vaborbactam)。


1.1  头孢他啶/阿维巴坦

阿维巴坦是第一个成功开发的二氮杂双环辛酮(diazabicyclooctane, DBO)化合物,与传统的β-内酰胺酶抑制剂不同,其不属于β-内酰胺化合物。阿维巴坦对Ambler A类如超广谱β-内酰胺酶(extended-spectrum beta-lactamases,ESBL)和肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶(Klebsiella pneumoniae carbapenemase,KPC)、C类如头孢菌素酶(Amp cephalosporinase,AmpC)和某些D类酶(OXA-48)具有广泛抑制作用(表1)。


头孢他啶/阿维巴坦是头孢他啶与阿维巴坦按照4︰1组成的复方制剂,被美国FDA批准用于复杂性腹腔感染、复杂性尿路感染以及敏感菌导致的其他感染的治疗。阿维巴坦联合使用能恢复头孢他啶对因产生β-内酰胺酶耐药的肠杆菌、铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌的抗菌活性,对多重耐药菌、泛耐药菌、碳青霉烯耐药菌都展现出很强的活性,但对金属β-内酰胺酶没有抑制作用。


头孢他啶/阿维巴坦和亚胺培南/西司他丁治疗成人复杂尿路感染的疗效和安全性比较显示,两组的微生物学应答率良好,分别为70.4%、71.4%。头孢他啶/阿维巴坦和美罗培南对照治疗医院获得性肺炎的疗效与安全性研究显示,两者临床治愈率分别为77.4%、78.1%。头孢他啶/阿维巴坦/甲硝唑和亚胺培南/西司他丁治疗复杂腹腔感染的疗效与安全性研究发现,两者微生物治愈率分别为81.6%、85.1%。一项meta分析评估了头孢他啶/阿维巴坦单一疗法或与其他抗生素联合治疗碳青霉烯耐药革兰阴性菌感染的疗效,结果显示单独使用或与其他抗生素联合使用的病死率不存在明显差异,两者分别为30.9%、38.1%,微生物疗效分别为63.4%、64.9%。头孢他啶/阿维巴坦引起的不良事件多数为轻至中度,最常见为消化系统不良反应如腹泻、便秘和消化不良等。


氨曲南/阿维巴坦:利用氨曲南对金属β-内酰胺酶稳定的特点,结合阿维巴坦对非金属β-内酰胺酶的抑制作用特点,两者复方可以解决现有的主要产β-内酰胺酶的耐药问题,本复方正在进行Ⅲ期临床研究。


表1 新型β-内酰胺酶抑制剂对β-内酰胺酶抑制作用比较

1.jpg


1.2  亚胺培南/西司他丁/雷利巴坦

雷利巴坦也属于DBO β-内酰胺酶类抑制剂(表1),抑酶作用与阿维巴坦相似。亚胺培南/西司他丁/雷利巴坦(500 mg /500 mg /250 mg)复方已被美国FDA批准用于治疗选择有限的或没有其他可替代药物的复杂性尿路感染、复杂性腹腔内感染和医院获得性肺炎/呼吸机相关性肺炎


雷利巴坦与亚胺培南体内代谢过程相似。单次给药后雷利巴坦半衰期为1.4~1.6 h;亚胺培南半衰期为1.0~1.2 h。多次给药与单次给药的药代动力学参数值无明显差异。


一项III期临床试验比较了亚胺培南/西司他丁/雷利巴坦与黏菌素联合亚胺培南/西司他丁治疗亚胺培南耐药菌感染的疗效和安全性,结果显示2组患者微生物总体有效率分别为71%、70%;亚胺培南/西司他丁/雷利巴坦与哌拉西林/他唑巴坦治疗HAP/呼吸性相关肺炎(ventilator-associated pneumonia,VAP)的疗效与安全性比较显示,亚胺培南/西司他丁/雷利巴坦组与哌拉西林/他唑巴坦组全因病死率分别为15.9%、21.3%。亚胺培南/西司他丁/雷利巴坦安全性良好,最常见的不良事件为腹泻和恶心。


1.3  头孢吡肟/Zidebactam

Zidebactam是由Wochhardt公司开发的BDO类β-内酰胺酶抑制剂(WCK-5107),其抑酶效应比阿维巴坦更强,对丝氨酸和金属β-内酰胺酶均有抑制作用,体外抗菌活性测定发现90%-100%的产金属酶肠杆菌科细菌对头孢吡肟/zidebactam敏感,对AmpC过表达和产金属酶的铜绿假单胞菌也具有良好抗菌活性。Zidebactam与细菌PBP2具有亲和力,对产OXA-23/24/58的鲍曼不动杆菌具有抗菌活性,对脓肿分枝杆菌也具有一定活性(表1)。与头孢吡肟组成复方正进行临床研究。


1.4 美罗培南/Nacubactam

Nacubactam是Fedora制药公司研发的BDO类β-内酰胺酶抑制剂(FPI-1645)。其抑酶和抗菌作用与zidebactam类似,通过和PBP2亲和也发挥直接抗菌作用,包括肠杆菌和脓肿分枝杆菌。体外研究还发现美罗培南/nacubactam复方对耐头孢他啶/阿维巴坦的细菌具有抗菌活性。该复方正进行I期临床研究。


1.5美罗培南/法硼巴坦

法硼巴坦是一种环硼酸类非β-内酰胺类的β-内酰胺酶抑制剂,其对A类和C类β-内酰胺酶具有抑制作用(表1),对金属β-内酰胺酶没有抑制作用。法硼巴坦与美罗培南具有相似的体内代谢过程,两者按照1:1配比制成复方供临床使用。美罗培南/法硼巴坦(2 g/2 g)单次静脉滴注后血药峰浓度(Cmax)分别为40.6和50.7 mg·L-1,药时曲线下面积(AUC)分别为142和168 mg·h·L-1,清除速率分别为14.6和12.3 L·h-1,消除半衰期(t1/2)分别为1.5和1.99 h。肾功能损害与药物清除率下降相关,随着肾功能下降法硼巴坦清除率下降程度大于美罗培南,因此使用过程中须注意随肾功能变化调整剂量。


美罗培南/法硼巴坦与哌拉西林/他唑巴坦治疗成人包括急性肾盂肾炎在内的复杂尿路感染的疗效和安全性研究显示,2组总体有效率分别为98.4%、94.0%,微生物清除率分别为66.3%、60.4%。美罗培南/法硼巴坦与最佳治疗方案(包括多黏菌素、碳青霉烯类、氨基糖苷、替加环素单药或联合治疗及头孢他啶/阿维巴坦单药)治疗碳青霉烯类耐药肠杆菌感染的疗效与安全性研究显示,两组组临床治愈率分别为65.6%、33.3%,第28天全因病死率分别为15.6%、33%。


1.6 其他研发中的β-内酰胺酶抑制剂及其复方

Durlobactam属于DBO类β-内酰胺酶抑制剂,抑酶效果与阿维巴坦类似,该化合物与舒巴坦制成复方,恢复鲍曼不动杆菌对舒巴坦的敏感性,目的在于治疗鲍曼不动杆菌所致呼吸道等感染;舒巴坦/durlobactam对碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌的MIC50和MIC90分别为1/4和2/4mg/L,低于粘菌素、米诺环素。该复方正进行Ⅲ期临床研究。


Taniborbactam为环硼酸类β-内酰胺酶抑制剂,抑酶作用较法硼巴坦广,对各种ESBL、KPC、金属酶(IMP除外)具有抑制作用。与头孢吡肟组成复方,用于各种碳青霉烯类耐药肠杆菌和铜绿假单胞菌感染治疗;产NDM、VIM、OXA-48的肠杆菌科细菌对复方的敏感率达100%。由于阿维巴坦。该复方正进行Ⅲ期临床研究。


其他还有DBO类β-内酰胺酶抑制剂复方还有ETX0282(与头孢泊肟酯组成的口服复方制剂)和环硼酸类VNRX-7145(与头孢布烯组成的口服复方制剂),均已进入I期临床研究。



02

β-内酰胺类

2.1头孢地尔(cefiderocol)

头孢地尔是一种新型铁载体头孢菌素,通过细菌铁载体蛋白进入菌体(特洛伊木马机制),再与青霉素结合蛋白结合而发挥杀菌作用。2019年11月FDA批准头孢地尔用于复杂性尿路感染的治疗。

头孢地尔能够抵抗包括丝氨酸β-内酰胺酶[ESBLs、KPC酶、苯唑西林酶(oxacillinase,OXA)等]和金属β-内酰胺酶[NDM、VIM、IMP等]的水解作用,对包括碳青霉烯耐药、多重耐药的肠杆菌科菌、铜绿假单胞菌、不动杆菌属、嗜麦芽假单胞菌在内的革兰阴性杆菌具有很强的体外抗菌活性,对革兰阳性菌及厌氧菌的体外抗菌活性则相对较弱。


头孢地尔在健康受试者单次给药输注2 000 mg后,Cmax为156 mg·L-1,AUC为389.7 mg·h·L-1 ,t1/2为2.74 h。大约60%~70%的头孢地尔以原型从肾脏排泄,仅有小于10%的头孢地尔以代谢产物的形式排泄。对于中重度肾功能不全及终末期肾病患者,需要合理调整剂量。


一项随机、多中心、双盲II期临床研究结果表明,头孢地尔治疗复杂性尿路感染的临床治愈率为89.7%,微生物清除率为73%,对照药物亚胺培南/西司他丁的临床治愈率为87.4%,微生物清除率为56.3%。头孢地尔与美罗培南用药14 d治疗HAP的全因死亡率分别为12.8%、11.4%。比较头孢地尔与最佳治疗方案对碳青霉烯耐药革兰阴性菌感染的疗效与安全性的临床研究显示,2组的临床治愈率相似,分别为50%、52.6%。研究结果支持头孢地尔作为选择有限的碳青霉烯类耐药感染的治疗药物。


2.2 舒罗培南(sulopenem)

爱尔兰Iterum公司开发的口服青霉烯类抗菌药物,其体外抗菌活性与法罗培南相似,对肠杆菌目细菌MIC90在0.1~0.5mg/L,对分离自尿路感染的产ESBL大肠埃希菌MIC90为0.06mg/L。口服制剂(sulopenem etzadroxil)在治疗环丙沙星耐药细菌感染中,疗效明确,但提交美国FDA审批被拒,需要补充更多数据。


2.3 百纳培南(Benepenem)

我国研发的碳青霉烯类药物,体外抗菌活性与厄他培南相似或稍弱,对各种肠杆菌目细菌MIC90为0.031~4mg/L,而厄他培南为0.008~1mg/L。我国健康人I期临床研究,百纳培南人体耐受性良好,单次静脉注射1000mg后,Cmax 165mg/L, T1/2 6.67h;每日一次连续给药7天未见明显药物蓄积。药物主要经肾脏排泄。


03

新型糖肽类抗菌药物

新型糖肽类抗菌药物主要是万古霉素和替考拉宁的衍生物,在全球各地上市的药物包括特拉万星(telavancin)、达巴万星(dalbavancin)、奥利万星(oritavancin)3个药物(表2)。


表2 万古霉素和新型糖肽类单次给药药物药代动力学参数比较

2.jpg


3.1  特拉万星

特拉万星是一种新型脂糖肽类抗菌药,是万古霉素的半合成衍生物,含有一个额外的亲脂性侧链和一个带负电荷的亲水基团,能够对革兰阳性菌产生杀菌作用。特拉万星除通过与五肽肽聚糖前体的D-Ala-D-Ala末端结合而抑制细胞壁肽聚糖的交联,从而达到抑制细胞壁的合成发挥抗菌作用外,还会引起革兰阳性细菌的细胞膜去极化,破坏膜电位并改变细胞通透性,从而达到快速杀菌效果。特拉万星对各种阳性球菌和艰难梭菌具有抗菌活性,且抗菌作用较万古霉素强,对VanB、VanC型耐药肠球菌也具有抗菌作用,体外对万古霉素中介、耐药金黄色葡萄球菌也具有抗菌作用。体外研究发现,当特拉万星AUC/MIC比为404时获得最大杀菌效果。在免疫缺陷小鼠菌血症模型中,特拉万星对万古霉素中介耐药的金黄色葡萄球菌(vancomycin-intermediate S.aureus,VISA)亦有效。


特拉万星需要缓慢静脉输注给药,在给药剂量1~12.5 mg·kg-1范围呈线性药代动力学特征,平均消除半衰期为7.5 h。特拉万星蛋白质结合率高(约93%),能较好地进入肺泡上皮细胞衬液(epithelial lining fluid,ELF)与肺泡巨噬细胞。主要通过肾脏排泄清除,在健康的老年受试患者中,特拉万星的清除率没有降低,但肾功能损害的成年患者中药物清除率(CCr<30 mL·min-1)明显下降。静脉血液滤过可显著帮助清除特拉万星。肝功能不全对特拉万星的药代动力学特征没有显著影响。


美国FDA批准特拉万星用于治疗复杂性皮肤及软组织感染和HAP。复杂性皮肤及软组织感染临床试验中特拉万星临床治愈率与万古霉素相当;特拉万星对HAP的临床治愈率为82.7%,且不低于万古霉素组(80.9%),其中对于由金葡菌引起的HAP,特拉万星的治愈率(84%)高于万古霉素(74%)。特拉万星和万古霉素的不良反应类似,但特拉万星肾损害发生率较万古霉素高。


3.2  达巴万星

达巴万星对革兰阳性菌包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin resistant Staphylococcus aureus,MRSA)、甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌(methicillin sensitive Staphylococcus aureus,MSSA)、凝固酶阴性葡萄球菌(coagulase negative Staphylococcus,CoNS)、链球菌等具有抗菌活性。达巴万星对耐青霉素和头孢曲松肺炎链球菌、替考拉宁不敏感CoNS、非VanA型肠球菌具有活性;对革兰阳性厌氧菌也具有活性。


健康人中使用单剂量达巴万星140~1 120 mg后观察到线性药代动力学特征。单次1000 mg达巴万星给药后,Cmax为301 mg·L-1,AUC为23843 mg⋅h·L-1。连续给药第1天使用达巴万星首剂1000 mg的剂量后Cmax为278.3 mg·L-1,使用500 mg维持剂量后在第8天Cmax为166.3 mg·L-1;第8天和第15天的AUC分别为10577和20473 mg·h·L-1。达巴万星的血浆蛋白结合率约为93%,约有42%的药物以原形从尿液中排泄。达巴万星单次给药后的终末消除半衰期为149~257 h。肝功能不全和轻度肾功能不全(肌酐清除率50~80 mL·min-1)患者达巴万星给药后的药代动力学特征无明显改变,无须调整剂量。达巴万星的PK/PD参数的指标是AUC24h/MIC。


在社区获得性MRSA感染的患者中,达巴万星和利奈唑胺在临床和微生物学有效率上无明显差异。对于导管相关血流感染患者的治疗,达巴万星的治愈率为87%,万古霉素的治愈率为50%,经统计学分析,达巴万星的治疗效果优于万古霉素。达巴万星的安全性良好,与利奈唑胺类似,主要的不良反应是口腔念珠菌病、腹泻、便秘、发热。


3.3  奥利万星

奥利万星由于独特的抗菌机制,不仅对万古霉素敏感菌株有抗菌活性,对万古霉素耐药菌也有抗菌活性,包括万古霉素耐药肠球菌和糖肽类耐药的金黄色葡萄球菌。

奥利万星静脉给药剂量与峰浓度和AUC剂量呈线性关系,符合线性药动学特征。85%的奥利万星与蛋白质结合。奥利万星具有广泛的组织分布,分布容积约为1 L·kg-1,肾脏是其排泄的主要途径,其体内清除速率极慢,给药后7 d,尿液药物回收<5%,其终末半衰期大于10 d。肥胖患者或中度肾或肝功能不全的患者不建议调整剂量。奥利万星主要表现出浓度依赖性的杀菌作用,Cmax/MIC与其杀菌效果相关,Cmax/MIC比率为4时足以在体外产生针对MRSA的标准接种物的杀灭活性。


一项随机双盲研究中共有968例皮肤软组织感染患者,475例接受了奥利万星单剂量1200 mg静脉滴注的治疗,479例接受万古霉素治疗共10~14 d的治疗,结果显示2组有效性没有显著性差异;奥利万星耐受性良好,其不良反应发生率与万古霉素相仿,大多轻微且停药后短期内可恢复正常,常见不良反应为恶心、呕吐、腹泻、头痛、肢体和皮下脓肿。



作者:肖永红

本文转发自血流感染细菌监测BRICS

200 评论

查看更多