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遇见未来|世界肺癌日特别报道:MRD检测技术助力临床决策,伯瑞替尼引领MET靶向治疗

2022-11-17作者:wut资讯

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据世界卫生组织国际癌症研究机构数据显示,在2020年全球996万癌症死亡病例中,肺癌占据180万例,远超其他癌症类型。近年来,实体瘤微小残留病灶(Minimal Residual Disease,MRD)指导实体瘤诊疗的应用日趋成熟,在早期肺癌的术后复发风险评估和辅助治疗、早筛早诊方面也发挥着重要作用。


11月17日是世界肺癌日,本报特邀广东省人民医院肿瘤医院院长周清教授,围绕肺癌精准医疗、MRD检测和靶向治疗前沿进展展开精彩访谈。



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周清 教授


主任医师、博士研究生导师

广东省人民医院肿瘤医院院长、肺内二科主任

广东省肺癌研究所副所长

中国胸部肿瘤研究协作组(CTONG)副会长兼秘书长

广东省女医师协会肺癌专业委员会主任委员

广东省基层医药学会肺癌专业委员会主任委员

国际肺癌研究协会(IASLC)国际事务委员会(International Affairs Committee)委员


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Q1


随着精准医学的发展,其应用能够很大程度改善肺癌患者的预后。请问精准医学在肺癌诊疗方面具体包括哪些内容?对改善预后有什么样的帮助作用?

周清教授:精准医学从首次提出到现在已有20余年的发展历史,它的应用大幅度改变了几乎所有瘤种的治疗方式。受益于精准医学的发展,肺癌在过去的20年中,诊断和治疗水平均有很大的提升。


精准医学对肺癌最重要的改变,体现在我们对肿瘤认识的演变,从最初的影像学、病理学等较为宏观的临床层面,逐渐深入,精准到对肿瘤基因的认识,例如对肿瘤驱动基因、伴随基因、干扰基因、肿瘤微环境改变等微观层面的认识。在精准医学的基础上,对肿瘤更深刻的认识,也是发现更好的肿瘤治疗手段的基础。


基于精准医学对肿瘤本质上认识的进步,抗肿瘤治疗方式也出现了巨大变革。具体表现为从最初的化疗时代,慢慢过渡到了精准的靶向治疗、免疫治疗时代,当前还有肿瘤疫苗等新型肿瘤治疗方式的研究正在开展。这些治疗的变革都是得益于精准医学理念下,现代医学对肿瘤本质更深刻的认识。


精准医学的进步对肿瘤治疗起到了引领方向的作用。通过对肿瘤治疗耐药机制的不断探索,我们对肿瘤的认识不断深入,精准医学得到发展,这带来最直接的成果,就是抗肿瘤治疗武器的进步、患者治疗获益的提高、生存期的延长。

Q2


近年来,实体瘤微小残留病灶(Minimal Residual Disease,MRD)检测技术及临床研究取得飞速进展,其中肺癌MRD也有相关研究成果问世。请问MRD检测目前有哪些方法?MRD检测在肺癌领域的临床应用前景如何?

周清教授MRD近两年来在中国大地掀起了讨论的热潮。2021年,在广东省人民医院吴一龙教授的带领下,第18届中国肺癌高峰论坛隆重召开,会议全天围绕MRD进行了非常深入的讨论。也正是从这次高峰论坛之后,MRD从一个对临床医生来说相对陌生的概念,真正进入到了临床研究,甚至进入临床实践当中。


当实体肿瘤患者接受了手术、根治性放化疗或接受抗肿瘤药物治疗后,传统影像学上看不到实体瘤的存在,已经达到完全缓解(complete response,CR)的状态下,如果体内仍然存在少量肿瘤细胞残留,就有可能出现复发和转移。由于肿瘤细胞进入血液中会释放出肿瘤循环DNA(ctDNA),通过检测血液中的ctDNA,就能够判断体内是否还存在MRD。如果能够及时发现MRD,并且进行有效的治疗,就有可能延缓、推迟实体瘤进展,甚至达到完全治愈实体瘤的目的。由此可见,MRD检测在肺癌的治疗中起到非常重要的作用。


目前学界对MRD的关注度越来越高,基于MRD开展的研究也越来越多,我们取得的最重要的进步就是肺癌术后的MRD检测。手术是早期肺癌最直接、最根治的治疗手段,当手术切除了可见的病灶之后,如何判断患者未来的复发风险?如何决定是否需要术后辅助治疗?这往往是临床医生和患者最关注的问题。过去临床医生在判断是否需要术后辅助治疗、需要什么样的辅助治疗,往往是通过临床分期中是否存在淋巴结转移、肿瘤基因突变检测结果等方式判断。而现在,临床医生可以基于MRD的结果进行判断。在吴一龙教授的带领下,我们团队开展了一项大型肺癌MRD研究,通过动态监测MRD中的超高阴性预测值定义了潜在治愈人群,发现术后MRD阴性人群无法从辅助治疗中获益,阐明了术前ctDNA-MRD检测阴性肿瘤(即Nonshedding肿瘤)的存在,不影响术后MRD监测。研究同时探索了II/III期肺癌术后MRD转阳的高风险期,提示MRD至少应该监测至术后18个月。以上研究结果近期发表在了Cancer Discovery上。


虽然目前还不能完全依赖MRD检测结果做临床决策,但是通过结合肿瘤分期、病理类型、驱动基因状态的情况,MRD可以起到决策整合的作用,为制定更加精准的术后辅助治疗方案带来巨大帮助。


在回顾性临床研究成果的基础上,我们团队也在吴一龙教授的带领下,继续围绕MRD开展前瞻性的临床研究,进一步探索MRD检测在术后辅助治疗方面的指导作用。基于MRD改变临床决策的临床研究,我们有希望在未来建立新的治疗标准和治疗模式,帮助临床医生进行临床决策,避免过度治疗。因此我认为, MRD具有非常大的临床应用前景。


除了指导早期肺癌患者术后的临床决策制定,MRD检测在肺癌中晚期患者的诊疗中也发挥着重要作用。例如,帮助判断中期患者在同步放化疗之后是否应该接受免疫巩固治疗,晚期患者在手术、根治性放化疗或接受抗肿瘤药物治疗后取得了CR,也可通过MRD检测来决定能否停用靶向药物,给病人靶向治疗提供一个治疗假期(drug holiday),防止耐药的出现。我们团队目前药物假期的研究数据已经在世界肺癌大会(World Conference on Lung Cancer,WCLC)上公布,也受到了很多国际同行的关注。


从早期肺癌到中晚期肺癌,围绕MRD所开展的研究都已取得了非常多的进步,在一定程度上不断改变着目前的临床实践。我相信未来MRD的研究成果将会对我们的治疗模式产生更大冲击。

Q3


近年来MET基因异常成为领域内关注的热点,CSCO指南也对其检测必要性进行了推荐等级的提升。目前一线化疗治疗携带 MET 14 号外显子跳跃突变的 NSCLC 患者,中位 OS 并不理想。请问对于MET基因异常,目前有哪些治疗方式?您如何评价各种方式的优劣?

周清教授:MET基因近年来受到了很高的关注。学界对MET基因的认识已经有了很多年的发展,已经发现了MET基因扩增、融合、14号外显子跳跃突变或蛋白过表达。MET基因异常可以原发形式单独存在、伴随EGFR存在,也可以EGFR-TKI耐药后获得性突变的形式出现。所以 MET是一种变异度大、同时功能变化也非常多的基因。


MET基因异常中最明确的一种是MET 14外显子跳跃突变,是一种重要的肿瘤驱动基因。在明确了MET作为肿瘤驱动基因后,针对MET 14外显子跳跃突变开发的新药也很快问世。但截止到目前,在中国获批的MET 14外显子跳跃突变的药物只有一种,其获批适应症也仅限于含铂化疗后疾病进展或不耐受标准含铂化疗的患者,处于二线治疗地位。因此,针对MET 14外显子跳跃突变仍然存在广泛的探索空间,目前作为一线治疗的新药,也处于快速研发进程中。


2023年即将到来,新的一年可能有几种新药在中国上市,其中包括国内自主研发的伯瑞替尼。伯瑞替尼作为高选择性MET抑制剂,对于非小细胞肺癌MET 14外显子跳跃突变患者,关键注册临床研究显示,ORR达到75%,DCR 96.2%,mPFS12个月,mDOR16.7个月,其中初治患者ORR达到77.1%,经治患者ORR达到70.6%。正是基于这些鼓舞人心的数据,国家药品监督管理局(NMPA)将快速批准伯瑞替尼上市,使其尽早成为能够惠及百姓的药物。


虽然MET 14外显子跳跃突变并不是肺癌的常见突变位点,但是有了伯瑞替尼这样疗效非常好的药物,这一小部分人群也能有最大获益。除了MET 14外显子跳跃突变以外,目前关于其他MET基因异常的治疗研究也在进行中,例如在EGFR-TKI耐药后,在原来的EGFR-TKI基础上,通过联合MET抑制剂来克服耐药;以及在原发EGFR突变伴有原发MET 扩增的患者中,联合EGFR-TKI和MET抑制剂治疗。针对MET异常的不同瘤种,有很多研究正在开展当中。通过这些对MET基因异常的全方位研究,以及相关靶点治疗的研究,未来存在MET基因不同类型突变的部分病人能够得到更加精准的靶向治疗。

Q4


高选择性MET抑制剂伯瑞替尼关键注册临床研究显示ORR达到75%,mPFS达到12个月,mDOR达到16.7个月。请问这项研究结果对NSCLC患者有何意义?

周清教授:伯瑞替尼已于2021年3月被CDE纳入突破疗法,近期,其上市许可申请已于9月24日被NMPA受理,未来进入到临床实践后,将会成为NSCLC非常好的治疗武器。


在伯瑞替尼关键注册临床研究中,不仅有后线治疗数据,还有一线治疗数据,所以不同于目前上市的只能作为二线治疗的MET抑制剂,伯瑞替尼的研究数据也支持它可作为非小细胞肺癌患者的一线治疗方案。


我们希望当患者存在明确的驱动基因阳性时,应该尽早接受靶向药物治疗。伯瑞替尼能更符合我们临床医生对靶向治疗的需求,即把好的、有针对性的药物放在一线使用。如果伯瑞替尼能够顺利获批全线适应症,将带来非常巨大的改变,这一点是更符合临床对靶向药物的需求,是有别于目前获批的MET抑制剂的,可以带来治疗模式的改变。

Q5


11月17日是世界肺癌日,回顾近年来的肺癌治疗领域,已经发生了许多革命性的变化。您认为在靶向治疗领域,未来的研究还有什么方向亟待开展?

周清教授:靶向治疗在过去20年中大幅改变了肺癌的治疗现状,也让病人的生存期从按月算变成现在的按年算,有些病人甚至能像慢性病患者一样长期生存。


但在靶向治疗的过程中,理想和现实还是存在一定差异。例如,靶向治疗耐药问题、新型治疗靶点仍有待被发现和研究等。我们希望靶向治疗药物不仅可以有从一代到三代、MET抑制剂问世这样的进步,也希望在一些发病率很低的基因突变,例如发病率只有0.1%的NTRK融合,治疗方面也能取得进展,少见、罕见靶点相关的治疗药物能够尽快上市。


除了以上提到的小分子TKI药物,一些新型的大分子药物,例如单抗、双抗及抗体偶联药物(ADC)等近期也在迅速发展,有希望在不久的将来进入临床,让我们看到靶向治疗百花齐放的局面。


靶向治疗在过去已经取得了非常大的进步,在未来还会有更多的方向值得我们探索。无论是肺癌还是其他的实体瘤,靶向治疗将是作为抗击肿瘤非常重要的武器,是帮助病人像慢性病患者一样长期生存,甚至走向治愈不可或缺的手段。



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肺癌是目前全球发病率第二、死亡率第一的恶性肿瘤,在中国的发病率和死亡率亦位列第一。为了让大家及时知晓肺癌领域国内外的最新进展,《中国医学论坛报》特别发起并举办了“遇见未来”栏目,由鞍石生物科技支持,特邀国内专家进行前沿热点话题访谈和典型病例报道,相关内容发表在中国医学论坛报今日肿瘤微信公众平台。

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