范云教授：NSCLC患者脑转移的发生率高，且预后较差，自然平均生存时间仅为1～2个月。驱动基因阳性是NSCLC脑转移的重要危险因素之一，EGFR、ALK、MET异常的肺癌患者发生脑转移的风险均超过30%。针对NSCLC脑转移患者，以治疗转移病灶、改善患者症状、生活质量和最大程度延长患者生存为目的，需要在全身治疗的基础上，针对脑转移进行治疗，包括外科手术、全脑放疗（WBRT）、立体定向放疗（SRT）、内科药物治疗在内的多学科综合治疗。

对于无症状的NSCLC脑转移患者，可先行全身治疗。对于存在敏感基因突变的患者，优先推荐靶向药治疗。EGFR基因突变阴性、ALK 融合基因阴性、ROS1 融合基因阴性，或上述驱动基因表达状况未知并伴有脑转移的患者，则推荐行肿瘤综合治疗。对于有症状的脑转移而颅外病灶稳定的 NSCLC 患者，应积极进行局部治疗。如脑转移瘤数目≤3个，可采用以下治疗方案：（1）手术切除脑转移瘤；（2）SRT；（3）SRT联合WBRT。如脑转移瘤数目＞3个，可行WBRT 或 SRT。

范云教授：一项针对43例NSCLC脑转移病理样本行DNA和RNA突变谱检测的研究发现：MET ex14跳突在肺癌脑转移中可能更常见（6/37例）。除了先前报道的与靶向治疗相关的突变事件外，以前只在胶质瘤中发现的PTPRZ1-MET（ZM），也在2例肺癌脑转移的患者中出现。另一项研究（n=3035）发现：MET扩增在NSCLC脑转移病灶中也显著提高，占比4.4%。这些发现提示MET ex14跳突、PTPRZ1-MET（ZM）和MET扩增是可能作为脑转移靶向治疗靶点的关键分子事件。

诸多研究报道证明MET异常在脑转移中具有多种表现形式，且发生比例较高。其中MET ex14跳突发生的比例约16%，且高于原发病灶，靶向治疗是NSCLC精准治疗的重要策略。因此，在选择药物上除了要评估整体疗效和安全性之外，无论是否存在基线脑转移，都应该考虑其透过血脑屏障的能力和对脑转移灶的疾病控制能力。目前多项MET TKI获批，研究数据体现了很好的疾病控制能力，可以作为MET异常NSCLC患者的重要治疗选择。

范云教授：伯瑞替尼（PLB1001）是高选择性的Ⅰb类MET抑制剂，具有独特的分子结构优势，其药物结构经过更新迭代，独特的环丙基结构具有很强的亲脂性，因此脑脊液中的药物浓度较高，可有效控制脑转移病灶。其临床研究结果取得了截至目前为止最佳的ORR数据，达75%^[1]，这其中初治患者和经治患者的ORR分别可达到77.1%和70.6%^[1]。基于独特的环丙基结构，伯瑞替尼具有较强的亲脂性，其在脑脊液中也具有较高的药物浓度，可有效控制脑转移病灶。中位无进展生存期（mPFS）长达14.1个月^[1]，且数据还在不断更新中。安全性方面，伯瑞替尼的常见不良反应发生率较低，整体安全性良好，且绝大多数AE为1-2级，可通过临床管理恢复。

伯瑞替尼的适应症非常广泛。其临床研究包含了4个队列（MET ex14跳突，经治和初治原发MET扩增的患者以及MET抑制剂治疗后患者），同时满足了不同人群的需求。其针对胶质母细胞瘤Ⅰ期疗效数据已经在CELL上发表，应对继发MET扩增的联合治疗项目也已经开启。我们期待这样优秀的药物累积临床实践，为更多的NSCLC患者带来曙光！

范云教授：在过去十多年中，随着基因检测和靶向治疗的兴起和发展，NSCLC的治疗发生了重大变化。MET异常是NSCLC重要的致癌驱动因素之一，也是有效的治疗靶点之一。MET异常形式多样，在不同类型的MET通路异常中，MET ex14跳突的研究进展最为突出，全面改写了此类患者的诊疗格局。MET信号通路异常可作为1~3代EGFR-TKI治疗后的耐药机制，尤其是3代EGFR-TKI治疗后，该耐药机制的发生率更高。因此，EGFR-TKI联合MET抑制剂，双管齐下抑制信号通路，延长耐药时间是临床一直探索的方向。

MET通路异常NSCLC的靶向治疗患者的PFS、OS已经超过传统化疗，成为临床治疗第一选择。未来随着更多MET靶向药物的出现，如何优化MET异常NSCLC患者的诊断，进一步明确检测阈值，以及如何解决MET靶向药物不可避免地耐药问题也是有待研究的方向。

参考文献

[1]  Jin-Ji Yang,et al. 2023 ESMO Abstract 1379P