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2025年2月7日第25届ISC第三天大会上，来自中国首都医科大学附属北京安贞医院的霍晓川教授代表缪中荣教授，汇报了该研究结果。

“无复流”现象，定义为大血管完全再通后组织灌注仍不佳，是目前取栓后再通情况与功能恢复情况不匹配的主要原因，近年来受到广泛关注。继2022年CHOICE研究ⁱ首次证实了前循环血管内治疗再通后（eTICI 2b50-3）动脉内给予阿替普酶（recombinant tissue plasminogen activator, rtPA）的安全性和有效性后，几项大型临床研究均未取得显著的阳性结果^i，iii。因此，寻找获益人群及最适的给药方案成为目前的关注热点。

ANGEL-TNK是由缪中荣教授团队发起的III期临床研究，是本次ISC在该领域内公布的首个原始研究成果，也是目前唯一经过影像学标准筛选入组的领域内研究。

研究目标

探究在血管内治疗后接近或达到完全再通的患者（eTICI 2b50-3）中，动脉内给予0.125mg/kg 替奈普酶（tenecteplase, TNK）的安全性和有效性

多中心、前瞻性、随机、开放标签、盲法终点试验（PROBE）

主要有效性结局

90天mRS 0-1

主要安全性结局

48小时内症状性颅内出血、48小时内颅内出血、90天死亡率

90天mRS、90天mRS 0-2、90天mRS 0-3、24小时Tmax＞6s的体积、36小时NIHSS 0-1分或改善≥10分、梗死体积相对于基线的变化量、90天EQ-5D-5L量表评分

干预手段

试验组动脉内给予替奈普酶，注射时间超过15分钟，剂量为0.125mg/kg，最大量12.5mg，注射部位为M1末端。

研究要求纳入具有近段大血管闭塞且具备灌注影像错配的发病4.5-24小时患者。对于符合手术指征的患者将进行血管内治疗，并纳入手术时取栓次数不超过6次且eTICI 2b50-3的患者。随机分配入组后，试验组将接受微导管TNK给药，并在给药后再次进行血管造影。患者还将随访24小时NCCT、CTA+CTP，7天NCCT/DWI以明确出血情况、最终梗死体积。

历时14个月，在全国19家中心的不懈努力下，ANGEL-TNK在2024年3月1日入组结束。在严格的影像学标准指导下，最终以接近1：1的比例纳入了256名患者。

中位年龄71岁，男性占55%，心源性卒中占67%，中位基线NIHSS 15-16分，M1闭塞占48%，中位基线ASPECTS 7分，中位基线梗死体积19ml，e TICI 2b占64%，发病至随机化中位时间10小时。

主要终点

90天mRS 0-1的比例：试验组40.5%，对照组26.4%，aRR 1.44（1.06-1.95），P=0.02；而主要安全性结局两组无明显差异：48小时内发生sICH比例：用药组5.6%，对照组6.2%；

48小时内发生任何ICH比例：用药组24.6%，对照组27.9%；90天死亡率：用药组21.4%，对照组21.7%。其他次要有效性性结局均无统计学差异。

主要结局90天mRS 0-1在65岁以下、随机距最后正常时间6-24h、NIHSS＜16、血管闭塞部位位于ICA、基线血糖水平≥100mg/dL、eTICI评分为2b、心源性栓塞等分层中改善显著。值得注意的是，基线血糖＜100mg/dL、eTICI评分2c-3的群体中主要结局并无显著差异。

基于上述结果，研究者进行了如下讨论：

最后，在注射部位方面，本研究的注射部位位于MCA M1末端，该部位位于豆纹动脉分叉处下游，从而减少了基底节出血的可能。

• 开放标签设计且没有安慰剂对照

• 排除了静脉溶栓、围术期使用抗板药和肝素类药物的患者，降低了结论的广泛性

• 动脉内TNK剂量参考之前临床试验的经验，且给药剂量单一，不排除其他剂量效果更佳的可能

• 局限于颅内动脉硬化高发的中国患者

在发病4.5-24小时内的大血管闭塞且获得成功再通的中国人群中，动脉内替奈普酶（0.125mg/kg）是安全的，试验组和对照组颅内出血的比例相似。

在ANGEL-TNK研究中，与取栓后标准治疗组相比，动脉内替奈普酶治疗增加90天极好功能（mRS 0-1）恢复的比例。

周密的设计是成功的一半。ANGEL-TNK团队对于结果的讨论既体现了设计的严谨性和周密性，也体现了研究者对该领域的深入思考。敬佩之余，本研究也带给我们很多思考。ANGEL-TNK和POST-UK/POST-TNK合并分析均提示心源性卒中患者的获益，且两者均未纳入静脉溶栓的患者，主要差别在于POST-UK/POST-TNK仅纳入了eTICI 2c-3的患者。目前血管内治疗完全再通后给予动脉内溶栓的临床研究仅有CHOICE和ANGEL-TNK在主要结局上取得阳性结果，二者eTICI的分布存在很大的相似性，但心源性卒中的比例、是否纳入静脉溶栓患者都存在极大不同。因此综合比较来看，eTICI分级可能在其中有比较关键的作用，eTICI 2b人群更有可能从动脉内溶栓获益，但eTICI 2c-3的人群似乎尚无有效的治疗方法。未来可能需要针对两种人群分别开展研究，对于eTICI 2b人群，应进一步明确其动脉内溶栓的有效性并探究获益人群细分特征，而对于eTICI 2c-3人群应探索其他药物的作用。此外，ANGEL- TNK研究中试验组mRS 0-2患者比例没有提升，大血管再通后仍然只有不到一半的患者获得功能独立，也让我们思索该如何进一步提升这些患者的预后？

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