CD4+ T细胞谱系的相互关系与自身免疫病

CD4+细胞谱系之间的关系 特定CD4+细胞谱系的分化和功能主要取决于特定转录因子的存在。在Th2分化过程中T-bet的过度表达使这些细胞获得产生IFN-g的能力，同时抑制它们产生IL-4的能力。同样，已经显示IRF-4（在Th2分化中很重要，也参与调节Treg控制Th2）也参与了Treg的分化。同样，似乎Treg中的STAT3表达对于通过Th17细胞抑制病理免疫反应的能力是必要的，Th17细胞需要STAT3的存在才能分化。因此，iTreg细胞不应被视为CD4细胞的不同命运（如Th1、Th2和Th17）之一，而是作为可能具有独立调节目标的平行谱系。除了转录因子在CD4细胞的不同分化中的重要性外，细胞因子环境在细胞分化中也起着重要作用。细胞因子对个别CD4+细胞谱系的影响取决于一种细胞谱系的分化和功能的其他细胞谱系是相同的，就像一组特定的转录因子对另一组的影响一样。促进一种细胞亚群分化的细胞因子对另一种CD4+细胞亚群的形成有抑制作用。例如，IL-4是Th2谱系分化所必需的，它是一种抑制Th1发展的因子。因此，Th1是在IL-12存在的情况下形成的，前提是IL-4被中和。IL-2是Th17分化的关键抑制因子。淋巴细胞可塑性现象在免疫反应的发展中，包括自身免疫，起着关键作用。由于这一现象，特定类型的CD4+细胞可以分化为不同亚群的细胞。所有这些发生在特定的分子条件下，并在特定细胞因子集合的存在下。因此，Th1淋巴细胞可以转化为Th2或Treg，Th2转化为Th1、Th17和Treg，Th17转化为Th1、Th2或Treg，Treg转化为Th1、Th2或Th17。

Th1和Th2在AITD中的重要性 Th1淋巴细胞分泌的细胞因子具有显著的促炎作用，对包括AITD在内的自身免疫病的发展有明显影响。它们的主要作用已在桥本甲状腺炎的发展中被描述；然而，它们也有助于Graves病的发展。桥本病是一个典型的T细胞介导的疾病，其中甲状腺组织被由CD8+和CD4+ T细胞、CD19+ B细胞、巨噬细胞和浆细胞组成的炎症浸润所破坏。激活和招募的Th1细胞可能负责增强IFN-g和TNF-a的产生。IFN-g增加MHC类I和II分子的表达，这显著增强了抗原对T淋巴细胞的呈递，从而刺激它们的细胞毒性。IFN-g也是巨噬细胞的最强激活因子，导致它们的细胞毒性增强和甲状腺细胞的破坏。与IFN-g类似，TNF-a是炎症中的主要细胞因子之一。TNF-a增加T和B淋巴细胞的增殖，诱导多种细胞因子（包括IFN-g）的分泌，激活巨噬细胞，并具有强烈的趋化作用。在IFN-g和TNF-a数量增加的情况下，甲状腺细胞分泌趋化因子CXCL10，这加剧了炎症浸润并增强了自身免疫过程。高水平的循环CXCL10已在AITD患者中显示，主要在HT中，循环CXCL10与GD和GO的活跃阶段相关。发现严重HT患者中CD4+细胞中Th1细胞的比例显著高于轻度HT患者[7]。此外，发现与更高IFN-g相关的IFN-g多态性在严重HT患者中比轻度HT患者更频繁。Qiu Qin等人证明，与健康对照组相比，HT患者的外周血中IFN-g mRNA水平更高。同样，在GD患者中IFN-g mRNA水平也高于正常对照组，但差异不显著。除了T淋巴细胞的细胞毒性作用外，HT中甲状腺细胞破坏的第二个机制是通过死亡受体，它们允许将凋亡信号传递到细胞内。其中一个死亡受体是FAS受体（CD95），其配体是FasL。Fas和FasL的结合导致程序性细胞死亡（凋亡）。有证据表明，来自HT患者的甲状腺细胞表达FAS和FAS配体。甲状腺细胞破坏的第三个机制是通过抗Tg和抗TPO抗体。被抗体损伤的甲状腺细胞释放细胞因子如IL-6、IL-1b和IL-8，进一步刺激淋巴细胞的细胞毒性作用。目前尚不确定抗体的存在是甲状腺细胞破坏的原因还是结果。

抗促甲状腺激素受体抗体（TRAbs）是Graves病发展的直接原因。因此，这种疾病被经典地描述为B细胞介导的疾病。CD4+ T细胞与自身反应性B细胞之间的相互作用是产生针对TSHR的自身抗体所必需的。Th2介导的免疫反应参与了这一过程。另一方面，Th2细胞产生包括IL-4、IL-5和IL-10在内的细胞因子，这可能在GD中发挥保护作用。如上所述，在动物模型中，IL-4抑制了自身免疫病的发展。在桥本病中，Nanba等人报告说，与较低IL-4产生相关的IL-4基因-590C/T多态性的-590CC基因型在严重HT患者中比轻度HT患者更频繁。同样，在Graves病中，IL-4和IL-10诱导T细胞无反应性，抑制IFN-g分泌和CD8+ T细胞的细胞毒性，并诱导从Th1到Th2的表型转变。因此，Th1和Th2之间的不平衡在HT和GD的发展中非常重要。倾向于Th1的不平衡增加了甲状腺细胞的破坏、腺体萎缩和甲状腺功能减退的发展，而倾向于Th2的不平衡导致刺激性TRAb的出现，引起甲状腺功能亢进和腺体的增大。