2023年12月13日，北京协和医院王孟昭教授作为第一作者兼通讯作者、中国科学院大学附属肿瘤医院（浙江省肿瘤医院）范云教授作为共同第一作者，在《柳叶刀·呼吸病学》（The Lancet Respiratory Medicine，IF=76.2）发表题为“Sunvozertinib for patients in China with platinum-pretreated locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer and EGFR exon 20 insertion mutation (WU-KONG6): single-arm, open-label, multicentre, phase 2 trial”的研究论文。

以下是全文解析，与君共赏。

研究背景

表皮生长因子受体20号外显子插入（EGFR exon20ins）突变约占非小细胞肺癌（NSCLC）的2%。含铂化疗是EGFR exon20ins突变型晚期NSCLC一线标准治疗方案，但客观缓解率（ORR）不足20%，无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）分别仅为6个月和17个月。除此之外，已获批上市的免疫检查点抑制剂和传统1-3代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI），治疗EGFR exon20ins突变型晚期NSCLC的疗效甚至不如化疗。相比而言，经治的EGFR exon20ins突变型晚期NSCLC患者预后更差，PFS和OS分别仅约为3个月和13个月。

截至目前，尚无针对EGFR exon20ins NSCLC突变的靶向治疗药物获得监管机构的全面批准。两项Ⅱ期单臂关键研究结果提示埃万妥单抗和莫博赛替尼针对经治的EGFR exon20ins突变型晚期NSCLC患者，ORR分别为40%和28%，中位PFS分别为8.3个月和7.3个月。尽管两种新药均显示出令人鼓舞的疗效，但仍需Ⅲ期随机对照研究进一步验证*。此外，埃万妥单抗和莫博赛替尼治疗治疗期间常有治疗相关不良反应事件（TEAEs），例如输注反应和腹泻。因此，EGFR exon20ins突变型晚期NSCLC仍存在未满足的临床治疗需求。

舒沃替尼是一款针对多种EGFR突变亚型（包括EGFR exon20ins突变、 EGFR敏感突变、T790M突变和其他EGFR罕见突变亚型）的高选择性EGFR TKI，其I期临床研究（“悟空1/WU-KONG1”和“悟空2/WU-KONG2”）结果提示针对经治的EGFR exon20ins突变型晚期NSCLC患者，舒沃替尼（300mg 每日一次）显示出令人鼓舞的疗效、ORR达48.4%，并具有良好的安全性、不良反应类型与传统EGFR TKI类药物类似。因此，“300mg，每日一次”的剂量被确定为“II期研究推荐剂量（RP2D）”。随后启动了一项II期单臂关键性研究（“悟空6/WU-KONG6”），以评估舒沃替尼在既往含铂化疗治疗进展或不耐受的EGFR exon20ins突变型晚期NSCLC患者中的疗效。

本文报告了该Ⅱ期单臂关键性研究（“悟空6/WU-KONG6”）的主要研究结果，包括主要研究终点和次要研究终点以及舒沃替尼在此类患者中的安全性。

研究方法

“悟空6”（WU-KONG6）是一项Ⅱ期、单臂、开放标签、多中心临床研究，由来自全国37家临床研究中心参与。纳入既往含铂化疗治疗失败或不耐受的、携带EGFR exon20ins突变的晚期NSCLC患者，接受舒沃替尼单药治疗（剂量：300mg/次/日），直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。

主要研究终点为经独立评审委员会（IRC）依据RECIST v1.1版评估的客观缓解率（ORR）；关键次要研究终点为经IRC按照RECIST v1.1版评估的缓解持续时间（DoR）；其他次要研究终点包括研究者评估的ORR和DoR、IRC和研究者评估的疾病控制率（DCR）和无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、安全性、药物浓度和参数以及肿瘤组织中EGFR exon20ins突变变化情况；探索性研究终点包括通过血浆循环肿瘤DNA（ctDNA）检测的EGFR exon20ins突变变化情况、耐药机制分析、药物暴露-药效相关性及药物暴露-安全性相关性分析等。

本文报道了主要研究终点与次要研究终点的研究结果。

研究结果

该研究共纳入104例符合入排标准的患者，其中97例和104例患者分别纳入了疗效分析集和安全性分析集（如图1）。疗效分析集患者基线特征如表1：中位年龄为58岁，中位既往治疗线数为2线，脑转移患者占比32%，769_ASV亚型和770_SVD亚型占比分别为39%和18%。安全性分析集患者基线特征与疗效分析集类似。

疗效分析集中，经IRC评估确认的ORR为61%（见表2），91%患者靶病灶肿瘤缩小（如图2），DCR为88%；26例既往接受过EGFR TKI治疗的患者中，14例患者经IRC评估、确认达到肿瘤缓解，ORR为54%。基线伴有稳定脑转移的患者及既往接受埃万妥单抗治疗进展的患者也观察到肿瘤缓解。

无论患者年龄、性别、吸烟状态、基线脑转移情况、EGFR exon20ins突变亚型、既往治疗线数及是否接受过PD-1/PD-L1抑制剂治疗，均观察到明确的疗效（如图3）

至数据截止日（2022年10月17日），中位随访时间5.6个月，中位缓解持续时间（DoR）尚未成熟，根据KM曲线分析，预估的6个月DoR率和9个月DoR率分别为54%和41%。

舒沃替尼在RP2D剂量（300mg/次/日）下耐受性良好，中位治疗持续时间达6.2个月，导致治疗中断、降低剂量和停药的不良反应发生率分别为38%、29%和10%。

不良反应以1~2级为主，最常见的≥3级治疗相关TEAE包括肌酸磷酸激酶升高（17%）、腹泻（8%）和贫血（6%），最常见的治疗相关SAE包括间质性肺病（ILD）（5%）、贫血（3%）、呕吐（2%）、恶心（2%）和肺炎（2%）（见表3）。间质性肺病是导致停药的最常见治疗相关TEAE。

研究讨论

“悟空6”研究入组患者基线特征与既往报道的其他研究类似，该研究共纳入29种EGFR exon20ins突变亚型，涵盖了临床上最常见的EGFR exon20ins突变亚型。52%患者既往接受过至少2线全身治疗，这也意味着入组患者属于复发或难治性患者，存在未满足的临床治疗需求。

舒沃替尼针对既往含铂化疗治疗进展或不耐受的EGFR exon20ins突变型晚期NSCLC患者展现出良好疗效—经IRC评估确认的ORR达61%。与中国真实世界数据相比，舒沃替尼ORR高于二线化疗（如紫杉醇、培美曲塞等化疗方案）。虽然没有在临床研究中进行头对头比较，但舒沃替尼ORR比其他EGFR exon20ins抑制剂有更高的趋势（如埃万妥单抗ORR：40%，莫博赛替尼ORR：28%）。

截至目前，在非小细胞肺癌中已报告了100多种不同的EGFR exon20ins突变亚型，不同亚型的蛋白结构不完全一样，导致单一药物的治疗更具挑战性。舒沃替尼凭借独特灵活的化学结构、能与不同突变亚型的蛋白结合，并在各种突变亚型的肿瘤细胞株中观察到良好的抗肿瘤活性。更重要的是，在“悟空6”研究中观察到不论哪种突变亚型的患者，舒沃替尼ORR均高于50%。

肺癌患者脑转移风险极高，目前针对EGFR exon20ins突变型晚期NSCLC伴脑转移患者缺乏有效的治疗方案。“悟空6”研究纳入了伴有颅内病灶且经放疗后达到稳定的患者，该研究未针对颅内病灶进行颅内疗效评估，因此舒沃替尼针对颅内病灶的疗效值得进一步探索。

“悟空6”（WU-KNG6）研究作为Ⅱ期研究，有一定局限性：①该研究作为单臂研究、缺乏对照组，应谨慎解读生存数据；根据监管部门要求，ORR和DoR是药品附条件批准的两个关键替代终点，如需获全面批准则需进行随机ⅠⅡ期临床研究；目前舒沃替尼国际多中心Ⅲ期临床研究“悟空28”（WU-KONG28）正在进行中。②该研究样本量相对较小且仅在一个国家进行，因此研究结果不能回答种族敏感性假设相关问题；为回应这些局限性，另一项全球多中心Ⅰ/Ⅱ期研究“悟空1”（WU-KONG1）正在进行中，且“悟空1 A部分”结果已表明种族因素对舒沃替尼疗效影响不大。

与Ⅰ期研究结果类似，舒沃替尼针对经治的EGFR exon20ins突变型晚期NSCLC表现出良好的耐受性。最常见的药物相关TEAE包括血肌酸磷酸激酶增高、腹泻和贫血，这些不良反应与药物对野生型EGFR有抑制作用及患者潜在疾病状态相关。舒沃替尼不良反应类型与已获批准的EGFR TKI药物类似，在临床上可管理，且绝大多数药物相关不良反应事件是可逆的，不到10%的患者因药物相关不良反应而终止舒沃替尼治疗。

简而言之，在这项Ⅱ期关键性临床研究中，尽管单臂研究在解读生存数据方面存在局限性，但ORR和DoR这两个关键替代终点都证明，舒沃替尼针对既往含铂化疗治疗进展或不耐受的EGFR exon20ins突变型晚期NSCLC患者具有良好且持久的疗效。此外，舒沃替尼不良反应类型与其他EGFR TKI类似，临床上可管理且可恢复。

基于该研究结果，舒沃替尼已在国内获批上市，成为既往含铂化疗治疗进展或不耐受的EGFR exon20ins突变型晚期NSCLC患者标准治疗方案。

*该文投稿时，埃万妥单抗针对初治的EGFR exon20ins突变型晚期NSCLC患者的ⅠⅡ期研究暂未公布研究结果

文章第一作者兼通讯作者

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