肺癌是我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，非小细胞肺癌（NSCLC）约占所有肺癌病例的85%。其中，表皮生长因子受体（EGFR）基因突变是NSCLC最主要的驱动基因之一，在亚洲患者中发生率高达40%~50%，因此我国EGFR突变晚期肺癌患者数量庞大。近年来，EGFR突变晚期NSCLC一线治疗已进入“联合增强”时代，但靶向耐药后有何新选择、如何精准筛选一线强化治疗的患者，仍是临床亟待回答的两大问题。近日，中国医学论坛报肿瘤学编委会编委专家、中山大学肿瘤防治中心张力教授领衔的HARMONi-A研究与TOP研究两项多中心Ⅲ期临床研究，其最终分析结果先后发表于国际知名医学期刊《美国医学会杂志》（JAMA）。这两项研究分别针对上述两大临床难题，给出了极具说服力的解决方案。本期“编委之声”特此整理两项研究的核心内容，并邀请张力教授深入解读其临床价值与意义。

研究简介

研究背景 EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗进展后的患者，尤其是第三代EGFR-TKI治疗后进展患者，既往含铂双药化疗仍是重要治疗方案，但疗效提升空间有限。

研究方法  本研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究。共纳入322例既往接受EGFR-TKI治疗后进展的局部晚期或转移性EGFR突变非鳞NSCLC患者，按照1∶1随机分配，分别接受依沃西单抗或安慰剂联合培美曲塞与卡铂治疗，每3周一次，共4个周期，随后接受依沃西单抗联合培美曲塞或安慰剂联合培美曲塞维持治疗。主要研究终点为独立影像评审委员会评估的无进展生存（PFS）期；关键次要研究终点为总生存（OS）期。

结果与数据  截至2025年4月12日，中位随访时间为32.5个月。结果显示，依沃西单抗联合化疗较单独化疗显著延长患者OS期。依沃西单抗联合化疗组中位OS期为16.8个月，化疗组为14.1个月，风险比（HR）为0.74，死亡风险降低26%。长期随访数据显示，依沃西单抗联合化疗组30个月OS率为29.1%，化疗组为18.4%。安全性方面，依沃西单抗联合化疗的安全性特征与期中分析结果一致，与化疗、PD-1通路阻断及VEGF通路抑制相关已知安全性特征相符，未发现新的安全性信号。

研究结论  依沃西单抗联合化疗相较于单独化疗，显著延长EGFR-TKI治疗进展后的局部晚期或转移性非鳞NSCLC患者的OS期，为这类既往认为是“冷肿瘤”的临床重点关注人群提供了新的循证医学证据。

研究背景  奥希替尼联合化疗、双靶向联合等为代表的治疗策略不断延长患者的生存时间，但更高的治疗强度也意味着更多不良反应、更复杂的治疗模式以及更大的长期治疗负担。

研究方法  张力教授团队发起TOP研究，共纳入294例初治EGFR敏感突变合并TP53突变的晚期非鳞NSCLC患者，并按1∶1随机分配，分别接受奥希替尼联合培美曲塞及卡铂（每3周一次，共4个周期），随后接受奥希替尼联合培美曲塞维持治疗或接受奥希替尼单药维持治疗。主要研究终点为研究者评估的PFS期；次要研究终点包括OS期、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）、安全性及生活质量等。

结果与数据  截至2025年11月11日，奥希替尼联合化疗组与奥希替尼单药组的中位PFS期分别为34.0个月 对15.6个月，奥希替尼联合化疗使中位PFS期延长了18.4个月，疾病进展或死亡风险降低56%。联合治疗也带来了更加持久的肿瘤缓解。中位DoR同样实现翻倍（32.7个月对15.3个月），奥希替尼联合化疗组ORR达到82.9%。奥希替尼联合化疗组3级及以上治疗相关不良事件（TRAE）发生率为 62.4%，奥希替尼单药组为14.9%，联合组增加的不良反应主要来自于化疗相关的血液学毒性，并未发现新的安全性信号。

研究结论  研究结果显示，在EGFR敏感突变合并TP53突变的晚期非鳞NSCLC患者一线联合治疗中，奥希替尼联合方案证实安全有效，生存数据实现全面的获益。

编委点评

EGFR突变阳性NSCLC通常被认为是免疫治疗获益相对有限的“冷肿瘤”——肿瘤微环境中免疫细胞浸润少，PD-1单抗难以发挥作用。此前，国外两项Ⅲ期研究探索了PD-1联合化疗在此类人群中的疗效，但均以失败告终。

如何在这类“冷肿瘤”人群中实现免疫治疗获益，尤其是进一步转化为OS获益，是长期以来亟待解决的临床问题。

HARMONi-A研究是一项由中国学者牵头、全国55家中心开展的随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床研究，也是全球首个评估依沃西单抗联合化疗与单独化疗用于EGFR-TKI治疗进展后局部晚期或转移性非鳞NSCLC的Ⅲ期研究。依沃西单抗是我国自主研发的全球首创PD-1/VEGF双特异性抗体。

该研究从PFS期取得阳性结果到OS期再得阳性结果，完整展示了依沃西单抗联合化疗在EGFR-TKI治疗进展后EGFR突变非鳞NSCLC中的临床价值，以成熟、完整的Ⅲ期临床数据，进一步回答了EGFR-TKI耐药后治疗领域长期关注的关键问题。

对于我国这样肺癌疾病负担沉重、EGFR突变患者数量庞大的国家而言，这一研究结果具有重要的临床现实意义。该研究在JAMA的两次发表，也体现了中国临床研究者在肺癌精准治疗和免疫联合治疗领域持续开展高质量、多中心、随机对照研究的能力。目前，依沃西单抗联合化疗方案已获批，未来有望进一步服务临床实践，惠及更多肺癌患者。

TP53共突变是EGFR突变NSCLC中最常见的伴随突变。既往研究显示，EGFR突变合并TP53异常患者接受EGFR-TKI单药治疗后的疾病控制时间更短、预后更差。然而长期以来，TP53更多被视为一个提示预后不良的分子标志物。TP53突变状态能否进一步用于指导一线治疗强度，此前一直缺乏针对性的前瞻性随机Ⅲ期证据。

TOP研究在全国17个中心开展，摒弃传统“All-comer”思路，将EGFR/TP53共突变作为前瞻性筛选高危患者的重要分子特征，并通过随机Ⅲ期研究前瞻性比较一线奥希替尼联合化疗与奥希替尼单药的疗效与安全性。研究证实，奥希替尼联合化疗可显著延长这一高危人群的PFS期，填补了这一高危分子亚群一线强化治疗的高级别循证证据空白。

这项研究的意义不仅在于取得了34.0个月中位PFS期这一突破性结果，更重要的是，它进一步拓展了EGFR突变肺癌的一线治疗决策思路：从单纯依据驱动基因选择药物，进一步走向依据共突变所代表的分子风险选择治疗强度。过去，TP53共突变更多被视为提示预后不良的分子标志物，TOP研究则进一步为其作为潜在治疗分层依据提供了前瞻性Ⅲ期证据。

从是否联合到谁更需要联合， TOP研究推动EGFR突变晚期NSCLC的一线治疗从面向全人群的强化策略，进一步走向基于分子风险分层的精准治疗，也为未来进一步探索基于多基因特征进行风险分层和治疗决策提供了新的研究思路。

为了直面目前癌症防治工作中的严峻挑战并积极响应国家相关政策的号召，中国医学论坛报社与秦叔逵教授、樊嘉院士、于金明院士等专家延续既往合作，共同筹办了中国医学论坛报肿瘤学编委会，并于2024年4月27日在济南正式成立。在编委会专家的鼎力支持下，报社始终坚持建设医学媒体国家队品牌，与广大专家同频共振，以专家视角引领学术报道，以报社资源助推学科发展，持续产出高质量专业内容，共同推广肿瘤领域科技研究及临床转化成果，助力全国肿瘤规范化诊疗水平提升。

2025年，是“十四五”规划的收官之年，也是“十五五”规划编制的谋划之年，肿瘤学编委会群策群力，全面贯彻《健康中国行动—癌症防治行动实施方案（2023—2030年）》，筹办“编委之声”专栏，邀请各位主编、副主编和编委发挥引领作用，点评肿瘤学术前沿进展，传播优秀研究成果，启示科研学者。专栏将从本期开始，固定每周邀约一位编委发布一篇点评文章，于每期《中国医学论坛报·肿瘤周刊》B1版面刊发。

聚焦前沿热点，同思学科发展，共助健康中国，“编委之声”专栏期待您的持续关注！

版面概览

中山大学肿瘤防治中心 张力 审阅

中国医学论坛报社 吴心宇 整理

END