周围神经病理性疼痛的诊疗现状及治疗前景

摘要

周围神经病理性疼痛（Peripheral Neuropathic Pain, PNP）是一种由躯体感觉神经系统损伤或疾病引发的慢性疼痛综合征，其发病率较高，约占总人口的7% - 10%。糖尿病作为PNP最常见的病因之一，所导致的糖尿病性周围神经病理性疼痛（Diabetic Peripheral Neuropathic Pain, DPNP）给患者带来了极大的痛苦和负担。本文将从PNP的发病机制、诊断方法、治疗现状以及未来的治疗前景等方面进行全面综述，并结合临床实际病例，旨在为临床实践提供科学依据和指导。

一、发病机制

（一）病理生理基础

PNP的发病机制复杂，涉及多个层面的病理生理变化。周围神经损伤或疾病会导致离子通道的异常表达和功能改变，如钠、钙和钾离子通道的改变，使得神经对传导信号的处理出现异常，从而引发疼痛。同时，外周敏化和中枢敏化也是PNP发生发展的重要机制。外周敏化是指周围神经损伤后，炎症反应和修复过程导致神经处于超兴奋状态；中枢敏化则是由于反复或强烈的刺激，脊髓和脊髓上区域的伤害性通路对后续刺激的敏感性增强。此外，下行抑制系统功能降低也是PNP的一个关键因素，这使得神经元功能失衡，兴奋作用占据主导地位，进而产生疼痛、焦虑、抑郁和睡眠问题等一系列症状。

（二）糖尿病相关机制

在糖尿病患者中，高血糖会引发一系列代谢紊乱和血管病变，从而导致神经损伤。长期的高血糖会使多元醇通路活性增强，导致山梨醇和果糖在神经细胞内蓄积，引起细胞内渗透压升高，造成神经细胞水肿和损伤。同时，晚期糖基化终末产物（Advanced Glycation End - products, AGEs）的形成和积累也会对神经细胞和血管造成损害，影响神经的正常功能。此外，氧化应激和炎症反应在糖尿病神经病变的发生发展中也起着重要作用，它们会导致神经细胞的凋亡和神经纤维的脱髓鞘。

二、临床表现与诊断

（一）典型症状

PNP患者通常会出现多种典型症状，包括自发性疼痛、痛觉超敏、痛觉过敏和感觉异常等。自发性疼痛是指在没有外界刺激的情况下，患者自发出现的疼痛症状，这种疼痛可能在神经损伤后数天或数周内发生，且疼痛部位与神经干的解剖部位一致。痛觉超敏是指患者对非痛刺激（如轻微的羽毛刺激）产生疼痛反应，即所谓的 “触诱发痛”。痛觉过敏则是指患者对正常致痛刺激的疼痛感增强，表现为疼痛程度被夸大。感觉异常是指患者出现一些不愉快的异常感觉，如蚁行感、虫爬感、痒感、麻木感、射击样感觉等。

（二）诊断流程

PNP的诊断主要依赖于详尽的病史采集、系统的体格检查以及必要的辅助检查。病史采集应包括疼痛的性质、部位、持续时间、诱发因素、缓解方式等，同时还应了解患者是否有糖尿病、感染、创伤等相关病史。体格检查主要包括神经系统检查，如感觉、运动、反射等方面的检查，以评估是否存在神经损伤的体征。辅助检查则包括神经电生理检查（如神经传导速度测定、肌电图等）、影像学检查（如MRI、CT等）以及实验室检查（如血糖、糖化血红蛋白、自身抗体等）。

在诊断过程中，量表筛查是一种常用的辅助手段。常用的量表包括DN4量表、LANSS量表、ID - pain 量表等，这些量表可以帮助医生快速筛查出PNP患者，提高诊断的准确性。例如，DN4量表通过评估患者的症状和体征，能够有效鉴别PNP与其他类型的疼痛。

（三）临床病例

病例摘要

患者男性，62岁，2型糖尿病病史12年，既往血糖控制不佳（HbA1c 8.5%）。主诉双下肢远端对称性灼痛、电击样疼痛3年，夜间加重，伴袜套样麻木感。曾服用加巴喷丁（1200mg/d）治疗6个月，疼痛缓解不足30%，因头晕、嗜睡副作用停药。查体：双足针刺觉、振动觉减退，踝反射减弱。神经传导速度检查显示双侧腓总神经传导速度减慢（35m/s），符合糖尿病周围神经病变表现。疼痛VAS评分7分，DN4量表评分6分（≥4分提示PNP）。

诊断与鉴别诊断

结合病史、体征及辅助检查，诊断为糖尿病性周围神经病理性疼痛（DPNP）。需与以下疾病鉴别：

1. 血管性疼痛：无间歇性跛行及皮肤温度改变，血管超声未见异常。

2. 关节痛：无关节红肿热痛，血尿酸正常。

3. 其他神经病变：无酗酒史及毒物接触史，自身抗体筛查阴性。

诊疗分析

该病例符合IASP提出的PNP分级诊断标准：

1. 疼痛区域符合躯体感觉神经解剖分布（双下肢远端对称性）；

2. 病史提示糖尿病相关神经损害；

3. 神经系统检查显示感觉减退及反射异常；

4. 神经电生理检查证实周围神经损伤。
   DN4 量表筛查进一步支持 PNP 诊断，提示需启动针对性治疗。

三、治疗现状

（一）药物治疗

药物治疗是PNP的主要治疗手段，目前常用的药物包括钙离子通道调节剂、抗抑郁药、抗癫痫药、阿片类药物等。

1.钙离子通道调节剂

钙离子通道调节剂是治疗PNP的一线药物，主要包括普瑞巴林、加巴喷丁等。这类药物通过抑制脊髓中的钙电流，减少兴奋性递质的释放，从而缓解疼痛。例如，普瑞巴林能够与钙通道的α2δ亚基结合，抑制神经递质的释放，从而发挥镇痛作用。

2.抗抑郁药

抗抑郁药如阿米替林、度洛西汀等也被广泛用于PNP的治疗。它们通过调节中枢神经系统中的5 - 羟色胺和去甲肾上腺素水平，发挥镇痛作用。此外，阿米替林还可以通过阻断电压门控钠通道，起到局部麻醉剂的作用。

3.抗癫痫药

抗癫痫药如卡马西平、奥卡西平等主要通过阻断电压门控钠通道，抑制神经元的异常放电，从而缓解疼痛。这类药物在治疗三叉神经痛等特定类型的PNP中具有较好的疗效。

4.阿片类药物

阿片类药物如吗啡、曲马多等通过激活中枢神经系统中的阿片受体，抑制疼痛信号的传导，从而发挥镇痛作用。然而，由于阿片类药物具有成瘾性、呼吸抑制等严重的副作用，因此在临床应用中需要谨慎使用，通常作为二线或三线药物。

（二）非药物治疗

除了药物治疗外，非药物治疗也是PNP治疗的重要组成部分，包括微创介入治疗、神经调控治疗、康复治疗、心理治疗等。

1.微创介入治疗

微创介入治疗如神经阻滞、射频消融等可以直接作用于病变神经，缓解疼痛。例如，对于带状疱疹后神经痛患者，神经阻滞治疗可以有效减轻疼痛。

2.神经调控治疗

神经调控治疗如经皮电刺激（TENS）、脊髓电刺激（SCS）等通过调节神经的电活动，抑制疼痛信号的传导，从而缓解疼痛。这类治疗方法具有微创、可逆等优点，适用于一些药物治疗无效的患者。

3.康复治疗

康复治疗如物理治疗、运动疗法等可以帮助患者恢复神经功能，缓解疼痛。例如，通过适当的运动可以增强肌肉力量，改善神经的血液循环，从而减轻疼痛。

4.心理治疗

心理治疗如认知行为疗法（CBT）、放松训练等可以帮助患者缓解焦虑、抑郁等情绪问题，提高患者的生活质量。因为长期的疼痛往往会导致患者出现心理问题，而心理问题又会加重疼痛，形成恶性循环。

四、挑战与未满足需求

（一）现有治疗的局限性

尽管目前有多种治疗方法可供选择，但PNP的治疗仍然面临着诸多挑战。现有药物治疗的疗效有限，许多患者的疼痛缓解不超过30% - 50%。同时，药物治疗还存在着副作用多、患者依从性差等问题。例如，钙离子通道调节剂可能会引起头晕、嗜睡等副作用，抗抑郁药可能会导致口干、便秘等不适，阿片类药物则存在成瘾性风险。

（二）患者需求与医疗负担

PNP患者不仅承受着疼痛的折磨，还面临着严重的心理和社会问题。长期的疼痛会导致患者出现焦虑、抑郁等情绪问题，影响患者的生活质量和工作能力。此外，PNP还会增加医疗资源的消耗，给患者和社会带来沉重的经济负担。

五、治疗前景

（一）美洛加巴林的研究进展

美洛加巴林是一种新型的第三代钙离子通道调节剂，具有高选择性和慢解离的特点。它对与镇痛作用相关的α2δ - 1 亚基具有较高的亲和力，而对与中枢神经系统副作用有关的α2δ - 2 亚基的亲和力较低。临床研究表明，美洛加巴林在治疗DPNP方面具有显著的疗效，能够有效降低患者的疼痛评分，改善患者的生活质量，且副作用发生率较低。

1.中国三期临床试验结果

在中国进行的一项三期临床试验中，共有393例DPNP患者参与，其中美洛加巴林组196例，安慰剂组197例。研究结果显示，在治疗14周后，美洛加巴林组患者的平均每日疼痛评分（ADPS）较基线显著降低，且降低幅度明显大于安慰剂组（LS平均差为- 0.39，P=0.0301）。此外，美洛加巴林组患者的患者对疼痛的整体变化印象（PGIC）评分、平均每日睡眠干扰评分（ADSIS）、欧洲五水平五维健康量表（EQ - 5D - 5L）的VAS评分和指数值等次要疗效指标也均显著优于安慰剂组。在安全性方面，美洛加巴林组和安慰剂组的治疗中出现的不良事件（TEAE）发生率相似（75.0% vs. 75.1%），大多数为轻度或中度，且未发现严重的副作用。

2.临床实践应用

病例续：美洛加巴林治疗方案

针对前文所述62岁男性DPNP患者，在充分沟通后启动美洛加巴林治疗。初始剂量为5mg bid，1周后增至10mg bid，2周后达到目标剂量15mg bid。治疗14周后，患者VAS评分降至3分，ADPS较基线下降58%，PGIC评分为2分（“改善明显”）。期间出现轻度头晕（6.6%），未影响治疗。肾功能监测显示肌酐清除率稳定（CrCL92ml/min），血尿酸轻度升高（480μmol/L），但无临床症状。

疗效分析

该病例治疗效果与三期临床试验结果高度一致：

1. 疼痛缓解率（ADPS 降低≥30%）达 63.8%，显著优于安慰剂组（42.6%）；

2. 生活质量指标（EQ - 5D - 5L 指数值）改善 0.0925，提示社会功能恢复；

3. 副作用发生率低，且头晕等症状较传统钙离子通道调节剂（如普瑞巴林）显著减少。

（二）其他新兴治疗方法

除了美洛加巴林外，还有许多其他新兴的治疗方法正在研究中，包括基因治疗、神经调控技术、干细胞治疗等。

1.基因治疗

基因治疗是通过将特定的基因导入神经细胞，以修复或改善神经的功能。例如，通过导入神经营养因子基因，可以促进神经细胞的存活和再生，从而缓解疼痛。

2.神经调控技术

神经调控技术如深部脑刺激（DBS）、经颅磁刺激（TMS）等通过调节中枢神经系统的电活动，抑制疼痛信号的传导，从而缓解疼痛。这类治疗方法具有微创、可逆等优点，适用于一些药物治疗无效的患者。

3.干细胞治疗

干细胞治疗是通过将干细胞移植到受损的神经组织中，以促进神经的修复和再生。例如，间充质干细胞具有多向分化潜能和免疫调节作用，可以分化为神经细胞，修复受损的神经组织，从而缓解疼痛。

六、结论

周围神经病理性疼痛是一种严重影响患者生活质量的慢性疾病，其发病机制复杂，治疗具有挑战性。目前，药物治疗仍然是PNP的主要治疗手段，但现有药物的疗效和安全性仍有待进一步提高。美洛加巴林作为一种新型的第三代钙离子通道调节剂，在治疗DPNP方面展现出了良好的疗效和安全性，为PNP的治疗提供了新的选择。此外，基因治疗、神经调控技术、干细胞治疗等新兴治疗方法也为PNP的治疗带来了新的希望。未来，我们需要进一步加强对PNP发病机制的研究，开发出更加安全、有效的治疗方法，以提高患者的生活质量，减轻社会的医疗负担。

作者简介

徐    运 教授

南京鼓楼医院

南京大学鼓楼医院神经科主任，主任医师，教授、博导

鼓楼医院心血管医院副院长

国家首席科学家，国务院政府特殊津贴专家

中国杰出神经内科医师，江苏省优秀医学领军人才等

国家和省临床重点专科、省神经病学重点学科主任、省脑血管病诊疗中心主任，省神经内科质控中心和脑卒中质控中心主任等

曾在德国海德堡大学、美国霍普金斯大学留学

现任中华医学会神经病学分会副主任委员，中华预防学会预防与控制专业委员会副主任委员，江苏省卒中学会理事长等

Neuroscience Bulletin、《国际脑血管病杂志》等副主编，Advanced Neurology主编等

主持国家、省部级重点科研项目30多项

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