维持治疗方案的制订

他汀类药物目前仍然是降低LDL-C的基础药物。对于他汀类药物耐受且无禁忌证、降脂起始治疗方案下LDL-C水平可达标的患者，建议继续当前治疗方案；不能达标的患者，建议联合降脂治疗以使LDL-C水平尽快、尽早降至靶目标范围内。

联合降脂方案多采取他汀类药物与其他降脂药物联合应用。进一步降低终点事件的依折麦布联合辛伐他汀疗效国际试验（IMPROVE-IT）发现，急性冠脉综合征（ACS）患者应用他汀类药物及胆固醇吸收抑制剂能够进一步降低LDL-C水平及心血管事件发生风险：他汀类药物联合依折麦布治疗的ACS患者LDL-C水平靶目标值为1.4 mmol/L，且与单用他汀类药物相比，联合治疗的患者7年心血管事件发生率下降了2个百分点（34.7% vs. 32.7%）。PCSK9抑制剂联合他汀类药物在ASCVD患者中的有效性及安全性评价也为其在IS/TIA患者降低LDL-C水平中的应用提供了参考。PCSK9抑制剂在高危人群中的心血管预后（FOURIER）研究结果显示，中/高强度他汀类药物联合或不联合依折麦布治疗的ASCVD患者在联用依洛尤单抗治疗2年后，LDL-C水平从基线的2.4 mmol/L降至0.78 mmol/L，心血管死亡、心肌梗死、卒中、因不稳定型心绞痛或冠状动脉血运重建住院的主要终点事件风险降低15%。ACS应用阿利西尤单抗心血管预后评价（ODYSSEY OUTCOMES）研究结果显示，他汀类药物联合阿利西尤单抗治疗，可使ACS患者LDL-C水平降至1.4 mmol/L，冠心病死亡、非致死性心肌梗死、致死或非致死性IS、不稳定型心绞痛需要住院的主要终点事件风险降低14.4%。一项meta分析表明，PCSK9抑制剂可在他汀类药物治疗基础上降低LDL-C水平54%～74%，并在他汀类药物联合依折麦布治疗基础上再降低26%～46%。

英克司兰是小干扰RNA降胆固醇药物，通过评估英克司兰治疗对杂合子FH受试者LDL-C影响的试验（ORION-9）、英克司兰用于ASCVD和LDL-C升高患者（ORION-10）以及英克司兰用于具有ASCVD或ASCVD风险等效物且LDL-C水平升高患者（ORION-11）3项关键性临床试验，证实其具有明确的降低LDL-C效果。上述3项Ⅲ期临床研究结果显示，心血管事件高危患者在接受英克司兰治疗90 d后，LDL-C水平平均降低50.6%，540 d时可降低51.4%。在降脂治疗基础上，加用英克司兰可降低25%的心血管事件风险（HR 0.75，95%CI 0.60～0.94，P=0.013）。亚洲Ⅲ期临床研究ORION-18对中国大陆人群的亚组分析显示，经过矫正，在对ASCVD或ASCVD高危人群治疗330 d后，英克司兰可降低LDL-C水平57.2%（P＜0.0001）。截至目前，英克司兰随访时间最长的ORION-8研究表明，英克司兰治疗6年以上，患者LDL-C达标率近70%，LDL-C降幅约50%。

部分患者，特别是接受高剂量他汀类药物治疗的患者，可出现他汀类药物不耐受现象。他汀类药物不耐受是指他汀类药物应用后出现与药物相关的临床不良反应和（或）实验室检查指标异常。

全部符合以下临床情况可诊断为他汀类药物不耐受：

①具有典型临床表现，主观症状和（或）客观相关实验室检查结果证实；

②不能耐受2种或以上他汀类药物，其中一种为最小剂量；

③存在因果关系；

④可排除其他原因。

他汀类药物不耐受的主要不良反应包括肝功能异常和他汀类药物相关肌肉症状（SAMS）。肝功能异常主要表现为转氨酶呈剂量依赖性升高，发生率在0.5%～3.0%。在接受他汀类药物治疗期间若连续两次检测血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）和（或）天（门）冬氨酸氨基转移酶（AST）升高，达到正常值上限（ULN）3倍以上，以及合并总胆红素水平升高，应酌情减量或停药。如患者上述转氨酶水平升高在3倍ULN内，可在减量或维持原剂量的同时密切观察，或者换用其他代谢途径的他汀类药物。在患者有失代偿肝硬化或急性肝功能衰竭的情况下，禁忌使用他汀类药物。

SAMS主要包括肌痛、肌炎、肌病以及横纹肌溶解。当服用他汀类药物期间出现肌肉不适和（或）无力，且连续检测肌酸激酶（CK）呈进行性升高时，应减少他汀类药物剂量或停药，并定期监测症状及CK水平。当CK＜4倍ULN，如没有症状，可考虑继续他汀类药物治疗并密切监测；如伴有症状，则停用他汀类药物，监测症状和CK水平，待症状消失且CK恢复正常后可考虑重启他汀类药物，建议换用另外一种代谢途径的他汀类药物。当CK＞4倍ULN，建议停用他汀类药物，并密切监测症状及CK水平。如CK＞10倍ULN，则需警惕横纹肌溶解可能，需检测有无血红蛋白尿及肾功能损伤，立即停用他汀类药物并给予水化治疗，连续监测CK至正常水平。对于这类患者建议联合用药或改用非他汀类药物。

推荐建议：

治疗方案长期依从

由于他汀类药物的服药频次、他汀类药物不耐受等问题，使得部分患者无法坚持长期应用他汀类药物。一项美国的真实世界研究——对LDL-C升高和既往心血管疾病患者的纵向临床效果和资源利用（IMPRES）研究纳入了7339例首次确诊的ASCVD患者，平均随访时间（9.1±3.9）年，结果显示ASCVD患者治疗5年完全依从者仅为4.8%，早期依从者为12.1%，不规律依从者为17.6%，不依从者比例高达72.1%。坚持服用5年他汀类药物的患者长期主要心血管不良事件风险降低近50%，而不依从组患者的长期主要心血管不良事件风险是完全依从组患者的2倍以上。一项随访长达5年的研究发现，他汀类药物覆盖天数比例低于80%与心血管事件风险增加显著相关。Zhao等发现接受他汀类药物治疗1年后，他汀类药物依从性水平较高患者的急诊就诊次数较少。

其他降脂药物如胆固醇吸收抑制剂（依折麦布等）与他汀类药物联用时，相较于单用他汀类药物，LDL-C水平可进一步降低18%～20%。依折麦布的安全性和耐受性良好，不良反应轻微，且多为一过性，主要表现为头疼和消化道症状。依折麦布等胆固醇吸收抑制剂与他汀类药物联用也可发生转氨酶增高和肌痛等不良反应。PCSK9抑制剂包括PCSK9单抗和PCSK9小干扰RNA。目前批准上市的PCSK9单抗中两种全人源单抗分别为依洛尤单抗和阿利西尤单抗，研究表明其可显著降低平均LDL-C水平达50%～70%。依洛尤单抗140 mg或阿利西尤单抗75 mg，每两周1次皮下注射，可显著减轻患者每日用药负担，提高患者的依从性，且安全性和耐受性良好，最常见的不良反应包括注射部位瘙痒和流感样症状。FOURIER开放标签扩展（FOURIER-OLE）研究、LDL-C长期评价开放标签研究（OSLER-1）和PCSK9结合抗体对心血管高危人群认知健康影响的评估（EBBINGHAUS）研究等均表明，长期应用依洛尤单抗可出现注射部位不良反应，但不增加肌肉相关事件、新发糖尿病、出血性卒中和神经认知事件等不良反应的发生率。英克司兰是小干扰RNA降胆固醇药物，在我国已被批准用于原发性高胆固醇血症患者。研究表明英克司兰降低LDL-C的幅度与PCSK9抑制剂相当，但作用更持久，注射1剂疗效可维持半年，其主要优势为显著提升患者的治疗依从性，使患者血脂实现长期达标。多项研究已证实英克司兰的安全性及耐受性良好，主要不良反应为注射部位事件，但均为一过性且可消退。

总体来说，改善患者依从性需要临床医师和患者的共同努力，从个体化治疗的角度着手，尽早使患者LDL-C降至靶目标范围内，维持LDL-C达标时间比例，以减少不良事件发生并带来更多的临床获益。

2型糖尿病患者中血脂异常的发生率较高，脂代谢异常可进一步增加大血管和微血管并发症的风险，且血脂异常是2型糖尿病患者心血管并发症发生率增加的重要危险因素。2型糖尿病患者的脂代谢异常与代谢综合因素（如胰岛素抵抗、腹型肥胖等）有关，血脂谱以混合型血脂紊乱多见，其特征性的血脂谱包括：TG升高、HDL-C降低、TC和LDL-C轻度升高，且其LDL-C颗粒多具有小而密的特点。

英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）发现，LDL-C每上升1 mmol/L，2型糖尿病患者心血管事件发生率增加57%，且LDL-C是2型糖尿病患者发生冠心病和心肌梗死的重要预测因素。北欧辛伐他汀生存研究（4S）、阿托伐他汀糖尿病协作研究（CARDS）显示，使用他汀类药物对糖尿病患者进行降脂治疗，能显著降低患者的心血管疾病风险。对IS合并糖尿病患者，应在强化血糖的同时进行积极的降脂治疗。

推荐建议：

FH是脂蛋白代谢异常所致的遗传性疾病，通常为常染色体显性遗传。FH患者动脉粥样硬化性疾病的发生率显著高于正常人群，可能是因为其长期存在LDL-C高水平状态。

一项针对丹麦的人群调查显示，确定或很可能的FH患者冠心病发病风险显著增高（33%），其中没有进行降脂治疗患者的冠心病发病风险是非FH人群的13倍。我国的一项研究显示，FH患者合并心血管疾病的风险是44.2%，其中冠心病的发病风险较非FH人群增加15倍。

2019年，ESC/EAS共同发布了血脂异常管理指南，该指南将FH患者合并ASCVD或其他高风险因素人群定义为极高危人群，建议LDL-C靶目标值为＜1.4 mmol/L或至少将LDL-C降低50%。2022年，ESC进一步提出超高危人群的概念及定义，将FH患者合并ASCVD定义为超高危人群。

推荐建议：