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今日前沿丨探索PD-L1表达对HER2阳性胃癌患者免疫微环境的影响

2024-10-03作者：论坛报岳岳资讯

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北京大学肿瘤医院沈琳教授团队近期在《分子癌症》（Molecular Cancer）杂志上发表了题为“Implications of PD-L1 expression on the immune microenvironment in HER2-positive gastric cancer”的重要研究。该研究探讨了帕博利珠单抗、曲妥珠单抗联合化疗对HER2阳性胃癌患者的治疗效果，重点关注PD-L1 CPS≥1和CPS<1的免疫微环境差异。

KEYNOTE-811研究显示，帕博利珠单抗、曲妥珠单抗联合化疗能够显著改善CPS≥1的HER2阳性胃癌患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。然而，对于CPS<1的患者，联合治疗并不获益，这促使我们进一步探讨PD-L1 CPS<1与CPS≥1患者胃癌肿瘤微环境特征差异。

图1 研究设计以及胃癌HER2阳性肿瘤免疫微环境空间特征

该研究纳入了北京大学肿瘤医院三个患者研究队列进行分析。队列一包括106例CPS<1的HER2阳性胃癌患者，其中73例接受了抗HER2治疗联合化疗，33名接受了包括免疫治疗的联合治疗方案。我们在队列中发现，在PD-L1 CPS<1的胃癌HER2阳性患者中，接受抗HER2联合免疫治疗对比单纯抗HER2治疗，在PFS和OS方面，未见改善，结果与KEYNOTE-811研究一致。

队列二纳入了160名胃癌HER2阳性患者，比较PD-L1 CPS≥1和CPS<1患者的肿瘤微环境差异，包括免疫细胞浸润和空间关联。分析结果显示，CPS≥1患者多种免疫细胞的空间有效评分显著高于CPS<1患者，尤其是在NK细胞，CD8+ T细胞，CD4+ T细胞，CD4+FoxP3- T细胞，CD4+PD-L1+ T细胞等亚型。

图2. 胃癌HER2阳性肿瘤单细胞分析

队列三进行了8例HER2阳性胃癌患者10个样本单细胞转录组测序，深入揭示了各个免疫细胞亚群基因表达以及通路富集在两组PD-L1 有无表达之间的免疫反应差异。研究发现在PD-L1 CPS≥1患者中，CD4,CD8 T细胞富集T细胞共刺激、T细胞成熟和迁移等功能，而在PD-L1 CPS<1患者中，更多富集包括IL-1结合，IL-5产生，以及血管生成等相关的基因表达谱。在进一步的细胞通讯分析提示，CPS≥1患者中，显示了更多的激活NK细胞、T细胞、B细胞的受体配体对，而在CPS<1中，显示了更多肿瘤基质生成，纤维化相关的受体配体富集。本研究的主要发现之一是，在HER2阳性，CPS<1特征的胃癌中存在CXCR4+ M2巨噬细胞，与预后不佳相关。值得注意的是，在接受抗HER2治疗后，可以观察到治疗后样本中此类巨噬细胞的比例和表达均有所下降，提示潜在的联合治疗机制。

综上所述，在胃癌HER2阳性患者中，不同CPS表达的免疫微环境特征差异显著，PD-L1 CPS≥1的患者因其更有利的免疫微环境，更可能对抗HER2联合抗PD-1/PD-L1治疗反应更好。在制定HER2阳性胃癌患者的治疗方案时，需要根据PD-L1表达和肿瘤微环境特征进行判断，以提升治疗反应和改善患者生存。

本文第一作者为陈杨副教授、郏科人博士研究生，本文通讯作者为张小田教授、沈琳教授。

来源：北京大学肿瘤医院消化内科

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