杨梦迪 复旦大学附属肿瘤医院  撰稿

引言

消化道肿瘤包含胃癌、结直肠癌、肝癌、食管癌等多种类型，严重威胁人类健康。传统治疗手段如手术、化疗、放疗在一定程度上改善了患者预后，但仍面临诸多挑战，如肿瘤复发转移、耐药性及对患者生活质量的不良影响等。免疫疗法作为一种新兴且极具潜力的治疗策略，通过激活机体自身免疫系统来识别和杀伤肿瘤细胞，为消化道肿瘤治疗带来了新的希望与变革。近年来，免疫疗法在消化道肿瘤治疗中不断探索创新应用，取得了一系列令人瞩目的成果，显著改变了消化道肿瘤的治疗格局。

免疫检查点抑制剂在消化道肿瘤中的创新应用

单药治疗的突破

免疫检查点抑制剂（ICI）中的程序性死亡受体 1（PD -1）及其配体（PD -L1）抑制剂在多种消化道肿瘤中展现出单药治疗活性。在黑色素瘤、非小细胞肺癌等疾病中取得成功后，PD -1/PD -L1 抑制剂逐渐被应用于消化道肿瘤领域。在晚期胃癌治疗中，KEYNOTE -059 研究显示，帕博利珠单抗单药用于 PD -L1 阳性（CPS≥1）的晚期胃癌患者，客观缓解率（ORR）可达 16.4%，中位总生存期（OS）为 10.9 个月，为晚期胃癌患者提供了新的治疗选择。在结直肠癌方面，对于高度微卫星不稳定（MSI -H）或错配修复基因缺陷（dMMR）的患者，PD -1 抑制剂单药治疗展现出显著疗效。CheckMate 142 研究中，纳武利尤单抗单药治疗 MSI -H/dMMR 结直肠癌患者，ORR 达 31%，疾病控制率（DCR）为 53%，且疗效持久，为这类特殊分子亚型的结直肠癌患者带来了革命性的治疗方案。

联合治疗策略的创新

1.联合化疗：为提高免疫治疗的疗效，ICI 联合化疗成为热门研究方向。在晚期胃癌一线治疗中，KEYNOTE -062 研究探索了帕博利珠单抗联合化疗对比化疗单药的疗效。结果显示，在 PD -L1 CPS≥10 的患者中，联合治疗组的 OS 和无进展生存期（PFS）较化疗单药组有延长趋势；在 CPS≥1 的患者中，联合治疗组的 ORR 显著高于化疗单药组（57.1% vs 43.2%）。在食管癌治疗中，卡瑞利珠单抗联合化疗也展现出良好的疗效和安全性，显著提高了患者的 ORR 和 PFS，为食管癌患者带来更多生存获益。

2.联合抗血管生成药物：肿瘤血管生成不仅为肿瘤细胞提供营养，还可通过调节肿瘤微环境（TME）促进肿瘤免疫逃逸。ICI 联合抗血管生成药物能够协同作用，改善 TME，增强免疫治疗效果。在肝癌治疗中，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗的 IMbrave150 研究取得重大突破，联合治疗组较索拉非尼单药组显著延长了患者的 OS 和 PFS，ORR 也明显提高（35.1% vs 19.2%），成为晚期肝癌一线治疗的新标准方案。在胃癌治疗中，雷莫西尤单抗联合帕博利珠单抗的 II 期研究也显示出初步的有效性，为胃癌治疗提供了新的联合治疗思路。

过继性细胞疗法在消化道肿瘤中的创新实践

嵌合抗原受体 T 细胞疗法（CAR -T）

CAR -T 细胞疗法通过对患者 T 细胞进行基因修饰，使其表达能够特异性识别肿瘤抗原的嵌合抗原受体，从而高效杀伤肿瘤细胞。在消化道肿瘤中，针对肿瘤相关抗原的 CAR -T 细胞疗法研究不断推进。例如，针对胃癌及胰腺癌中高表达的 Claudin 18.2 抗原的 CAR -T 细胞疗法已进入临床试验阶段。初步研究结果显示，部分患者在接受治疗后肿瘤出现不同程度的缩小，展现出 CAR -T 细胞疗法在消化道肿瘤治疗中的潜力。然而，CAR -T 细胞疗法在消化道肿瘤治疗中也面临一些挑战，如肿瘤异质性导致的抗原逃逸、细胞因子释放综合征（CRS）及神经毒性等不良反应，需要进一步优化治疗方案和进行临床研究来克服。

肿瘤浸润淋巴细胞疗法（TIL）

TIL 疗法是从肿瘤组织中分离出浸润的淋巴细胞，在体外进行扩增培养后回输到患者体内，以增强机体对肿瘤细胞的免疫杀伤能力。在黑色素瘤治疗中 TIL 疗法已取得一定成效，近年来在消化道肿瘤领域也开始探索应用。对于结直肠癌等消化道肿瘤，通过对肿瘤组织进行 TIL 分离培养，并结合适当的免疫刺激因子进行扩增，回输后部分患者出现肿瘤缓解迹象。TIL 疗法能够特异性识别肿瘤细胞，且对 TME 具有较好的适应性，有望成为消化道肿瘤治疗的重要补充手段，但目前仍处于早期研究阶段，需要进一步优化培养技术和治疗方案，提高治疗的有效性和安全性。

肿瘤疫苗在消化道肿瘤治疗中的创新探索

个性化肿瘤疫苗

随着肿瘤基因组学和生物信息学的发展，个性化肿瘤疫苗成为研究热点。通过对患者肿瘤组织进行全外显子测序，筛选出肿瘤特异性突变（TSMs），以此为靶点设计个性化的肿瘤疫苗。在消化道肿瘤中，针对 TSMs 的个性化疫苗研究正在逐步开展。这种疫苗能够诱导机体产生针对患者自身肿瘤细胞的特异性免疫反应，理论上具有更高的治疗针对性和有效性。例如，在一些小型临床试验中，为消化道肿瘤患者接种个性化肿瘤疫苗后，可检测到患者体内针对肿瘤特异性抗原的 T 细胞免疫应答增强，部分患者的肿瘤进展得到一定程度的控制，但仍需大规模临床试验进一步验证其疗效和安全性。

病毒载体疫苗

利用病毒载体携带肿瘤相关抗原基因构建的病毒载体疫苗，能够高效转导抗原基因进入宿主细胞，引发强烈的免疫反应。在消化道肿瘤治疗中，如痘苗病毒、腺病毒等载体构建的肿瘤疫苗研究取得一定进展。这些病毒载体疫苗可以在体内持续表达肿瘤抗原，激活机体的细胞免疫和体液免疫反应。例如，基于腺病毒载体的肿瘤疫苗在动物实验和部分早期临床试验中，显示出能够诱导机体产生针对消化道肿瘤抗原的特异性 T 细胞反应，抑制肿瘤生长，但在临床应用中还需进一步解决病毒载体的免疫原性、靶向性及长期安全性等问题。

免疫调节剂在消化道肿瘤治疗中的新应用

小分子免疫调节剂

一些小分子免疫调节剂能够通过调节 TME 中的免疫细胞功能来增强抗肿瘤免疫反应。例如，吲哚胺 2,3 - 双加氧酶（IDO）抑制剂通过抑制 IDO 酶活性，阻断肿瘤细胞利用 IDO 途径诱导免疫耐受的机制，从而增强 T 细胞功能。在消化道肿瘤研究中，IDO 抑制剂联合 ICI 的治疗方案正在探索中。初步研究表明，这种联合治疗能够改善 TME，增强免疫治疗效果，为消化道肿瘤治疗提供了新的联合用药策略。此外，其他小分子免疫调节剂如集落刺激因子 1 受体（CSF1R）抑制剂等，通过调节巨噬细胞等免疫细胞功能，也在消化道肿瘤治疗研究中展现出潜在应用价值。

中药免疫调节剂

中药在调节机体免疫功能方面具有独特优势。部分中药及其提取物被发现具有免疫调节作用，能够增强机体抗肿瘤免疫反应。例如，黄芪多糖能够促进 T 淋巴细胞增殖和细胞因子分泌，增强机体免疫功能；人参皂苷等成分也具有调节免疫细胞活性、改善 TME 的作用。在消化道肿瘤治疗中，中药免疫调节剂可与现代免疫疗法联合应用，发挥协同增效作用。临床研究发现，在免疫治疗基础上加用中药免疫调节剂，有助于提高患者的生活质量，减轻免疫治疗相关不良反应，增强免疫治疗效果，但需要进一步深入研究其作用机制和最佳应用方案。

结论

免疫疗法在消化道肿瘤治疗中的创新应用为患者带来了新的生存希望和治疗选择。免疫检查点抑制剂的单药及联合治疗取得显著突破，过继性细胞疗法、肿瘤疫苗以及免疫调节剂等领域的创新研究也在不断推进，为消化道肿瘤治疗提供了多元化的策略。然而，目前免疫疗法在消化道肿瘤治疗中仍存在诸多问题，如疗效预测标志物的精准筛选、提高治疗有效率、降低不良反应等。未来，需要进一步深入研究肿瘤免疫逃逸机制，优化免疫治疗方案，开展多中心、大规模的临床试验，加强基础研究与临床实践的转化，以实现免疫疗法在消化道肿瘤治疗中的更大突破，为广大消化道肿瘤患者带来更好的治疗效果和生活质量。

参考文献

[1]丁玎,黄宗文,宋怡,等.恶性消化道肿瘤患者的治疗进展[J].现代生物医学进展,2017,17(07):1394-1397.DOI:10.13241/j.cnki.pmb.2017.07.051.

[2]唐瑶,涂水平.消化道肿瘤免疫治疗进展[J].胃肠病学,2016,21(07):385-391.

[3]朱宇,张睿,郑泽霖,等.消化道类癌诊治研究新进展[J].医学综述,2016,22(03):515-519.

[4]唐文皓,唐健雄.消化道肿瘤的诊断日新月异[J].实用老年医学,2015,29(05):356-358.

[5]季加孚.胃癌诊治的变革与转化[J].医学研究杂志,2012,41(12):2-3.

[6]郜恒骏.消化道肿瘤研究的新思维[C]//中国中西医结合学会消化系统疾病专业委员会.第二十二届全国中西医结合消化系统疾病学术会议暨消化疾病诊治进展学习班论文汇编.同济大学附属同济医院消化科同济消化疾病研究所生物芯片上海国家工程研究中心;,2010:58-59.