病例分享：朱耀东  安徽医科大学第一附属医院 中西医结合肿瘤科

病例点评：曾   珊  中南大学湘雅医院 肿瘤化疗科

      《原发性肝癌诊疗规范（2019年版）》对于IIIB期肝癌患者首选推荐系统治疗，其中索拉非尼和瑞戈非尼分别作为一线和二线的首选推荐药物。靶向药物联合PD-1在作用机制上有协同作用，目前在临床上还处于探索阶段，在不同类型肿瘤中陆续有临床研究开展。本病例在遵循指南的前提下，结合患者的个体化情况，采用了索拉非尼联合信迪利单抗进行治疗。患者通过4个月的治疗后，肝脏病灶PR，取得了较好的临床疗效，为患者带来了希望。 

基本情况

项某，男性，75岁，安徽省合肥市人。

主诉：上腹胀满不适。（2019-08）

既往史：否认高血压、糖尿病、冠心病等慢性病史；否认肝炎病史。

实验室检查：AFP：63.22 ng/ml，PS评分：1分。肝功能Child-Pugh分级：A级。（2019-08，合肥市第一人民医院）；AFP(-)，GPC-3(-)，CK19(-) ，Hepatocyte (+)，CEA(-)，CK20(-)，CK7(-)，Villin(-)，P120(+)（2019-08-20，本院）

影像学检查：上腹部CT检查提示1.肝脏多发占位，建议增强；2.右肾囊肿；3.双肺下叶多发结节影，转移灶可能。（2019-08，合肥市第一人民医院）

细胞学检查：“CT引导下肝穿刺活检术”（2019-08-20，本院），穿刺病理提示肝细胞性肝癌。

诊断

肝细胞癌伴肺转移，IIIb 期。

治疗过程

第一阶段方案

考虑患者肝脏肿瘤为多发，建议患者先行TACE治疗，家属表示拒绝。

2019-09-03，开始口服索拉非尼400 mg po bid。

复查：

2019-10，肿瘤指标下降不明显，考虑患者存在肿瘤异质性可能。

第二阶段方案

患者分别于2019-10-23、2019-11-18、2019-12-12、2020-01-09行“信迪利单抗200 mg 静滴 d1”免疫治疗。

治疗效果：

一般情况尚可，出现手部疼痛性红斑和肿胀。诊断为2级手足皮肤反应（中度），后给予中药汤剂（老鹳草30g，紫草30g，苦参20g，生地20g等）外洗治疗，同时建议患者使用尿素E软膏涂抹在患处，患者症状有所改善。

CT对比：

       2019-08-20                     2019-12-10

复查：

治疗期间复查肿瘤标志物，持续下降；2020-01-07复查全部下降至正常。

第三阶段方案

考虑患者治疗有效，后继续于2020-02-01、2020-02-28、2020-03-24、2020-04-16行“索拉非尼400 mg po bid 联合信迪利单抗200 mg 静滴d1”治疗4周期。

复查：

2020-02-28，CT提示：肝部及肺部病灶较前基本稳定。

2020-05-13，CT提示：肝脏的部分病灶有所增大，部分呈现片状融合，肺部病灶较前基本稳定。

2019-12-10         2020-02-28       2020-05-13

各项指标情况：

治疗期间AFP及CEA一直维持正常水平；CA125及CA199有所波动，整体呈上升趋势。

第四阶段方案

       经科室讨论后，考虑免疫治疗有长拖尾效应，患者于2020-05-14再次行索拉非尼400 mg po bid 联合信迪利单抗200 mg 静滴d1治疗1周期。

       后续如肿瘤指标持续上升，拟更改治疗方案为瑞戈非尼80 mg d1-21+信迪利单抗200 mg d1治疗。

（附：患者治疗期间生活质量得到了明显的提高，受到了患者及家属的一致好评！）

心得体会

       患者为老年男性，既往无乙型病毒性肝炎病史。2019年8月CT检查发现肝脏多发占位，双下肺多发结节。肿瘤标志物检测结果AFP为63.22 ng/mL，行CT下肝穿刺活检术，穿刺病理提示肝细胞性肝癌。本病历提供的一张HE图片，符合诊断；免疫组化Hepatocyte阳性，提示肝细胞来源，但是另外两个提示肝细胞来源的标记AFP和GPC-3均为阴性。本病历肝脏CT显示的肝脏肿块符合肝癌影像学特征；门脉未提供相应层面；肺部的CT中肺部结节太小，不能可靠的判断为转移。本例患者肝脏病灶多个且有融合，无法手术切除。患者肝功能良好，可采用栓塞治疗有效控制，但是本病历中患者拒绝TACE治疗。

       索拉非尼自2007年开启了肝癌靶向治疗时代，始终是国内外权威指南推荐的一线标准治疗。2018年仑伐替尼与索拉非尼头对头的非劣效性研究结果使得FDA快速获批仑伐替尼一线治疗晚期HCC。

       近年来，免疫治疗开始在肝癌治疗中崭露头角。Checkmate040研究中，无论是一线还是二线的ORR都显著提高；mOS一线初治患者达到28.6个月，二线患者达到了15个月。基于该研究，Nivolumab 成为第一个被2018年ESMO推荐用于晚期HCC一线及二线治疗的PD-1抑制剂。因此也继续开展了checkmate459研究，将Nivolumab与索拉非尼头对头的三期临床研究。但是2019年6月公布了checkmate459的研究结果，其主要研究重点OS未达到显著统计学差异。KEYNOTE-224研究中，ORR和疾病控制率明显提高，初期结果显示中位OS显著延长，因此2018年NCCN和ESMO都推荐Pembrolizumab作为HCC的二线治疗药物。也因此继续进行了进一步的III期的KEYNOTE-240临床研究。2019年2月默沙东公司宣布KEYNOTE-240研究为阴性结果，试验失败。目前在开展的亚太人群的HCC二线单药治疗的扩大样本量的三期临床研究KEYNOTE-394，我们也期待其临床数据的最终公布。那么正是基于前面所讲的checkmate 459和KEYNOTE-240的阴性结果，2019年的ESMO HCC指南将一线免疫治疗单药O药的推荐级别从IB类降至IIIC类，二线免疫K药推荐级别为IIIB类。

       靶向药物与PD1的联合已经在不同类型肿瘤中开展临床研究，并且显示出1+1大于2的临床疗效。KEYNOTE524中，仑伐替尼联合Pembrolizumab治疗晚期HCC的患者，研究者和独立评估委员会采用mRECIST标准评价的完全缓解（CR）率分别为3.3%和10.0%，部分缓解（PR）率分别为40.0%和50.0%，ORR分别达到43.3%和60.0%，远超过既往靶向和免疫单用的ORR。仑伐替尼+帕博利珠单抗用于晚期肝癌一线治疗已获美国FDA突破性疗法认定。因此，2019年开展了全球多中心的HCC 一线治疗的三期临床研究，治疗组为两药联合，对照组为仑伐替尼单药。HCC中还有其他的免疫治疗和抗血管生成联合治疗临床研究在开展，包括Atezolizumab联合贝伐珠单抗、Avelumab联合阿西替尼、以及卡瑞丽珠单抗联合阿帕替尼。这些研究初期的数据显示了较好的疗效，让我们看到HCC治疗的新曙光。

       靶向药物、免疫治疗单独使用都存在一定局限性，免疫联合治疗是未来肝癌治疗的趋势。本例的患者就是在这种思路的基础上，结合经济问题，采用了索拉非尼联合信迪利单抗进行治疗。患者通过8个多月的治疗期间，复查显示肝脏病灶缩小，AFP和ACE维持正常水平，保持较好的生活质量，取得了较好的疗效，根据最新进展评估，患者在一线再继续使用索拉非尼联合信迪利单抗治疗一周期后，如果病情出现进展，二线治疗药物计划序贯选择瑞戈非尼联合信迪利单抗治疗也是一个很好的标准治疗方案。

（本篇内容由曾珊专家审校及点评） 

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