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肺纤维化的发病机制涉及多种细胞和分子机制的复杂相互作用。在细胞水平上，上皮细胞、免疫细胞、内皮细胞和成纤维细胞之间的相互作用对推动纤维化进程至关重要（图1)。在信号通路方面，与肺纤维化相关的分子通路主要包括TGF-β/Smad、WNT/β-catenin和PI3K/AKT/mTOR信号通路。这些通路调节细胞增殖、分化和凋亡的各个方面，促进纤维化的进展^1,2。

肺泡上皮细胞，特别是Ⅱ型肺泡上皮细胞（AT2）在肺组织的修复和再生中起着重要作用。损伤的AT2细胞会产生一系列具有促炎和促纤维化功能的细胞因子及趋化因子，如白介素（IL）-1β、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、IL-6、转化生长因子β（TGF-β）、基质金属蛋白酶（MMP）等。此外，上皮细胞亦可通过上皮-间充质转化（EMT）促进肌成纤维细胞形成^1,2。

在纤维化形成过程中，免疫反应是重要的驱动因素。当机体发生损伤时，免疫细胞如巨噬细胞、中性粒细胞和淋巴细胞，会迁移到损伤部位并释放额外的促炎介质，产生炎症反应，这种炎症环境对于启动组织修复至关重要¹。其中，巨噬细胞的可塑性使其具有不同的表型，2型巨噬细胞在纤维化形成中占主导地位，分泌IL-10和TGF-β，促进组织修复和细胞外基质（ECM）的产生¹；中性粒细胞通过释放中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）促进肺纤维化，NETs可在捕获和杀死病原体的同时加剧组织损伤，诱导成纤维细胞分化为肌成纤维细胞，促进纤维化形成，同时中性粒细胞也会分泌MMP降解ECM组件和促进组织重构，导致纤维化的异常修复及延续¹；淋巴细胞通过参与肺微环境中的保护和病理过程，在肺纤维化的致病过程中发挥着多重作用。与健康肺相比，纤维化肺组织中的免疫微环境发生显著变化，记忆性B细胞、浆细胞和激活记忆性CD4+T细胞的数量增多，适应性免疫反应增强，加速疾病的进展¹。

内皮细胞在肺纤维化发病机制中起关键作用。内皮细胞通过内皮-间质转化（EndoMT）、血管分泌信号失调以及与成纤维细胞和上皮细胞之间的相互作用促进纤维化形成。除影响纤维化区域的毛细血管分布外，在EndoMT期间，内皮细胞获得间质特性，进一步增加肌成纤维细胞数量参与ECM沉积^1,2。

成纤维细胞来源于胚胎间质细胞，分布于全身各处，对组织修复和局部细胞反应调节至关重要。在肺纤维化形成过程中，部分细胞因子、生长因子和机械应力可激活成纤维细胞，导致其分化为肌成纤维细胞，肌成纤维细胞的持续激活和增殖最终导致肺纤维化的持续进展¹。

图1.细胞对肺纤维化的影响

TGF-β是一类多功能的细胞因子，可调节细胞增殖、分化和凋亡等过程，在肺纤维化中起关键作用，TGF-β可与成纤维细胞膜上的TGF-β受体结合，通过Smad依赖途径激活细胞核内的转录因子，致使胶原蛋白过度沉积，最终引发肺纤维化。非经典的TGF-β信号通路包括丝裂原活化蛋白激酶（MAPKs）和磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B（PKB/AKT）通路，都会强化纤维化形成过程^1,4。

WNT蛋白是一类分泌型糖蛋白，有多种家族成员。WNT信号通路作为一个关键途径参与细胞增殖和分化，与疾病状态下巨噬细胞活性失调有关，其中经典途径是WNT/β-catenin信号通路¹。WNT蛋白通过与Frizzled 受体和LRP5/6受体结合，使β-catenin在细胞质中积累并进入细胞核，促进巨噬细胞向M2极化，参与纤维化过程^5-6。

PI3K/AKT信号通路同样在肺纤维化的发生发展中起重要作用，其可与TGF-β信号通路产生协同作用，还可通过调控其下游如哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）等促进肺纤维化形成³。

作为细胞内第二信使，环磷酸腺苷（cAMP）和环磷酸鸟苷（cGMP）可调节细胞增殖和分化、炎症、凋亡和代谢等生理过程，参与多种疾病的发生发展。磷酸二酯酶(PDE)是一种由11个亚型(PDE1-PDE11)组成的多基因大家族，可介导cAMP和cGMP的降解，从而终止第二信使的下游信号传导^3,7。

在PDE大家族中，PDE4是主要的cAMP降解酶，在调节免疫炎症反应和组织重塑的细胞中表达水平相对较高³。抑制PDE4可增加细胞内cAMP水平，继而活化蛋白激酶A（PKA）和cAMP直接激活交换蛋白（EPAC）⁷，EPAC和PKA可以分别或共同发挥作用，调节巨噬细胞炎症、上皮细胞粘附、成纤维细胞增殖和分化，实现抗炎和抗纤维化的作用³。

EPAC参与调节多种细胞，可以通过不同的细胞途径抑制肺纤维化进程（图2）。在肺上皮细胞中，EPAC参与抑制TGF-β依赖性的细胞的迁移和粘附，内源性转化生长因子受体I（TGFR I）可与EPAC1形成复合物。在巨噬细胞中，EPAC可逆转巨噬细胞向M2极化，抑制纤维化。而在内皮细胞中，EPAC可以通过以PI3K/AKT等信号依赖性的方式降低Caspases（含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶）活性，起到抗凋亡作用，促进内皮细胞存活³。

图2. EPAC通过不同的细胞途径抑制肺纤维化进程

PKA同样参与纤维化的调节。内质网应激（ERS）可刺激NLRP3炎性小体活化，增加AT2细胞的凋亡，促进肺纤维化形成过程。cAMP/PKA作为ERS诱导NLRP3炎性小体活化过程中的负反馈调节因子，有助于减少AT2细胞的凋亡，抑制肺纤维化进程（图3）³。

图3. PKA途径抑制肺纤维化进程

PDE4抑制剂在几乎所有炎症细胞和免疫细胞中都显示出抗炎作用，目前已被用于治疗各种炎症相关疾病，因泛PDE4抑制剂作用广泛，其相关的常见不良反应较多，包括腹泻、恶心、呕吐等，限制了泛PDE4抑制剂的临床使用，其中引发呕吐的原因可能与PDE4D亚型受抑制有关。PDE4亚家族包含4种亚型(PDE4A、B、C和D)，其中，PDE4B亚型在肺组织和免疫细胞中高表达。因此，选择性抑制PDE4B亚型既具有针对肺组织的高度抗炎和抗纤维化作用，又可以降低副作用风险^7-8。

勃林格殷格翰开发的Nerandomilast是一种新型的PDE4B抑制剂，优先抑制PDE4B，与泛PDE4抑制剂罗氟司特相比，其对PDE4B的选择性约是PDE4D的10倍⁷。Nerandomilast主要通过调节炎症细胞、上皮细胞和成纤维细胞功能发挥抗炎和抗纤维化作用（图4）⁹，现有多项体内及体外的炎症和纤维化模型实验已进行相关验证¹⁰。

图4. PDE4B抑制剂治疗肺纤维化作用机制

Reininger D等人¹¹在博来霉素诱导的特发性肺纤维化（IPF）大鼠模型中发现，Nerandomilast治疗显示出对各种间充质、上皮和内皮细胞的优势作用，显著影响IPF相关信号通路，Nerandomilast治疗与cAMP介导的信号传导有很强的相关性，包括G蛋白偶联受体（GPCR）信号传导和cAMP反应元件结合蛋白（CREB）信号传导。此外，我国周红刚教授团队的最新研究¹²发现，在博莱霉素诱导的系统性硬化症相关间质性肺疾病（SSc-ILD）小鼠模型中， Nerandomilast可减少巨噬细胞及T淋巴细胞浸润和胶原的沉积，通过调控cAMP信号通路和TGF-β1-Smad/非Smad（包括PI3K/AKT等）信号通路，减轻SSc-ILD小鼠模型中皮肤硬化和肺纤维化的进展。