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各位专家、各位同道：
依据2022年中国癌症负担的最新数据，结直肠癌已上升至我国新增癌症病例数的第二位，并在癌症死亡原因中位列第四。作为一种与生活方式密切相关的疾病，随着我国经济水平的提升、饮食结构和生活习惯的变化，结直肠癌的发病率呈现出缓慢上升的趋势，对我国人民健康构成了显著威胁。尽管结直肠癌的早诊早治至关重要，但临床实践中我们面对的患者大多数仍处于晚期。可喜的是，精准治疗的发展为晚期结直肠癌患者提供了可能的治疗方案。
通过分子分型和基因检测，临床能够识别患者肿瘤中的特定基因变异，并针对这些变异实施针对性的精准治疗。在严谨的科学指导下，基于分子分型的结直肠癌诊疗已经实现了精准化和个体化治疗。为了推动分子分型检测和精准化诊疗的实施，我和我的团队与中国医学论坛报合作，共同打造了国家队带你学mCRC精准治疗专题。本专题根据不同的分子类型，结合国内外最新指南和临床研究进展，梳理了结直肠癌的内科综合治疗策略和常用方案。我们期待您的关注和学习，并希望能够为您的临床工作提供实际帮助，最终使广大患者受益。
浙江大学医学院附属二院 袁瑛
结直肠癌是最常见的恶性肿瘤之一。国家癌症中心最新发布的数据显示，据测算我国2022年结直肠癌新发病例为51.71万例，居恶性肿瘤第二位；因结直肠癌死亡为24万例，居恶性肿瘤第四位。大约20%的结直肠癌患者在诊断时即出现转移，超过50%的结直肠癌患者在病程中出现转移性疾病。除少数寡转移患者可能通过包括外科手术在内的多学科手段得到治愈，大多数转移性结直肠癌（mCRC）患者无法治愈。对于这些mCRC患者，化疗和靶向治疗是延长生存期的主要手段。
精准检测与精准治疗
基于分子标志物检测的精准治疗已逐步进入结直肠癌的临床诊疗实践，精准治疗的前提就是精准检测。如何规范进行分子检测，如何正确解读检测结果来指导临床治疗方案，是目前临床医生亟须掌握专业技能之一。
用于结直肠癌分子标志物检测的标本主要为患者的肿瘤组织和血液/体液标本。
肿瘤组织标本可真实地反映肿瘤中基因的突变情况，但由于无法区分突变来源，因此不能用于遗传性疾病（如林奇综合征等）的诊断。但由于组织标本的获取需要侵入性操作，获得样本的难度较高。基于液体标本（血液、唾液、尿液、腹水、胸腔积液等）的分子标记物检测是一种新兴方法，因获取样本较为便利且方便重复采样，正在逐渐部分取代传统的基于组织的检测方法。
其中外周血标本涵盖了外周血有核细胞、血液无细胞液体成分及循环肿瘤细胞（CTC）。
血有核细胞的基因检测可反映患者的胚系突变情况，可用于遗传性疾病的诊断；但外周血有核细胞不能反映肿瘤组织的体细胞突变，无法帮助临床预测相关药物的治疗效果。
CTC是从原发或继发肿瘤脱落进入循环的肿瘤细胞，因此可反映肿瘤的体细胞突变，但由于循环中的肿瘤细胞分布相对稀少，需要经过分离富集和富集细胞的鉴定，其临床应用仍在探索中。
血液无细胞液体成分中的循环无细胞DNA（cfDNA）是指游离于血液中的细胞外DNA，主要来源于衰老、凋亡的血细胞和肿瘤细胞释放的片段化DNA。循环肿瘤DNA（ctDNA）是其中一种cfDNA，是肿瘤细胞凋亡后进入血液的游离DNA，其对微小残留病灶的检测能帮助早期诊断，或比临床影像学更早地预测疾病复发，为术前新辅助治疗及术后辅助治疗的疗效评估提供参考。
多项研究显示ctDNA可作为I~Ⅲ期患者术后复发风险的标志物，其动态监测可早于影像学3~6个月提示肿瘤复发，并可能帮助Ⅱ期和Ⅲ期患者进行术后辅助治疗决策和方案制定。目前ctDNA、微小残留病灶（MRD）等理念已经逐步被临床医师接受，但因其检测方法和平台尚有待于标准化来确保结果的可靠性，目前尚不能在临床工作中常规开展。
分子标志物的检测
基于目前的指南推荐，强烈建议对所有结直肠癌患者进行RAS基因（包括KRAS和NRAS）突变、BRAF V600E突变检测，以及微卫星不稳定性（MSI）/错配修复蛋白（MMR）状态检测，对于标准治疗失败的患者推荐进行HER2扩增和NTRK基因融合检测来指导临床治疗方案。
40%~50%的结直肠癌患者存在KRAS点突变，3.8%的患者存在NRAS基因点突变。RAS点突变可以采用的检测方法包括：Sanger测序法、PCR和二代测序（NGS）。
根据现有指南及临床实践，推荐以5%作为组织学的RAS基因检测的突变丰度截断值。多项临床研究表明，RAS突变型mCRC患者则无法从抗EGFR单抗治疗中获益，而RAS野生型的患者能从抗EGFR单抗治疗中获益，尤其对于原发灶位于左半结肠和直肠的患者，姑息一线接受化疗联合抗EGFR单抗治疗的患者中位总生存期可达到55个月以上。
因此，推荐mCRC患者在开始治疗前，必须明确RAS基因突变的状态，有助于帮助患者制定更好的的个体化治疗方案。
在亚洲结直肠癌患者中，BRAF突变率为5.4%~6.7%。与RAS基因相似，BRAF突变可采用的检测方法也包括：Sanger测序法、PCR和NGS，目前运用最普遍的也是PCR检测。BRAF V600E突变患者相比其他患者预后更差，生存时间更短。NCCN指南和CSCO指南对BRAF V600E突变mCRC患者的二线及以上治疗均推荐BRAF抑制剂+西妥昔单抗±伊立替康，或者西妥昔单抗+BRAF抑制剂±MEK抑制剂的联合方案。
MSI状态/MMR蛋白表达是包括结直肠癌在内的泛瘤种免疫检查点抑制剂疗效的预测指标。对于MSI检测，目前主要以多重荧光PCR毛细管电泳技术为主；MMR蛋白通过免疫组织化学检测。一般而言，dMMR相当于MSI-H，pMMR相当于MSI-L或MSS。dMMR/MSI-H的mCRC患者对于免疫检查点抑制剂反应较好，以帕博利珠单抗为代表的PD-1/PD-L1药物已成为这类患者的优选治疗方案。同时MSI/MMR检测对遗传性结直肠癌的诊断也具有较大的意义，95%的Lynch综合征患者表现为MSI-H，而MMR基因的胚系突变是确诊Lynch综合征的金标准。
结直肠癌中HER2扩增/过表达的总体发生率约为5%。经标准治疗失败后的mCRC患者可进行HER2扩增/过表达的检测。但目前尚无经过权威机构认证的结直肠癌HER2的检测流程和判读标准。NCCN及CSCO指南目前均推荐HER2扩增/过表达患者可接受抗HER2靶向药物的治疗，其差别在于CSCO指南推荐在姑息三线及以后使用，而NCCN指南则对姑息一线、不能耐受高强度治疗的患者也有抗HER2治疗的推荐。
NTRK基因融合在结直肠癌中比较罕见，发生率为0.35%。经IHC初筛阳性者需使用FISH、PCR或NGS进一步验证。由于NTRK基因融合发生率极低，目前仅推荐在标准治疗失败后，或者筛选临床研究的患者中进行检测。NTRK抑制剂仅对携带NTRK融合的患者有效，而对突变患者无效。
精准检测是精准治疗的前提！RAS、BRAF、MMR/MSI、HER-2、NTRK等分子标志物的检测时间点、检测方法可遵循指南共识。临床医师在开展相关分子标志物检测时，应充分了解各检测方法的性能，加强基因检测报告中样本类型、检测方法、突变类型等部分的关注和解读。NGS需在获得认证的平台和技术、严格的质控、规范的操作流程的基础上进行运用。
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