程颖教授：随着创新药物的研发速度不断加快，临床试验的复杂性越来越高，研究者若想开展一项高水平、规范化的临床试验，往往需要从多个角度进行综合考量。其中，基于患者角度，做到“以患者为中心”，将患者的需求和意见贯穿药物临床试验全过程已经成为当前临床试验成功的必要条件之一。今年7月，国家药品监督管理局药品审评中心发布的《以患者为中心的药物临床试验实施技术指导原则（试行）》也明确指出，以患者为中心的药物临床试验实施，旨在确保数据科学且真实有效、受试者安全和隐私的前提下，力求改善受试者在实施过程中的体验和减轻患者参与临床试验的负担。

当然，这一全新的临床试验模式对研究者和参研单位提出了更多要求。第一，参研单位需要紧密结合国家监管政策变化，以最新指导原则和意见作为引领临床试验高质量开展的重要抓手，仔细评估和监督研究的全过程，最终为符合患者需求的有价值的药物研发和上市提供科学证据。第二，研究者在临床试验设计时需要将患者需求作为出发点与切入点，以临床价值为导向，坚持以创新为驱动的同时更要关注临床结局，切实解决临床实际问题。第三，在实施过程中，参研单位可以在保护受试者安全和权益的原则下，采用一些新技术、新模式，实施新型临床试验模式。第四，参研单位管理层需要推动科研单位能力建设，尤其是加强研究人员关于新技术、新模式的培训，提高其对患者体验数据采集及反馈的重视，同时管理层也要加强对临床试验的监管，并贯穿从设计、实施、结果总结到发表的全过程。

程颖教授：首先，MET异常在肺癌领域属于相对罕见的靶点，但由于我国整体患者基数较大，其实际患者数量并不低，对于伴有MET异常尤其是MET外显子14 跳变的NSCLC患者而言，临床仍存在着未被满足的治疗需求。目前，针对MET外显子14 跳变这一适应证，已有两款药物（赛沃替尼和谷美替尼）获批上市，伯瑞替尼近日获批用于临床治疗 ，无疑为中国NSCLC患者提供了更多选择和希望。单从其临床研究数据来看，具有独特分子结构优势的伯瑞替尼表现似乎更为亮眼：其关键注册临床研究结果取得了截至目前为止最佳的客观缓解率（ORR）数据高达75%，中位无进展生存期（mPFS）数据长达14.1个月，其中初治患者和经治患者的ORR分别可达到77.1%和70.6%；基于独特的环丙基结构，伯瑞替尼具有较强的亲脂性，其在脑脊液中也具有较高的药物浓度，可有效控制脑转移病灶；在安全性方面，伯瑞替尼的常见不良反应发生率较低，整体安全性良好，且绝大多数AE为1-2级可通过临床管理恢复。当然，这些疗效优势是否能转化为患者的长期生存获益仍需要更多临床实践来验证。此外，值得注意的是，其关键队列研究还纳入了经治和初治原发MET扩增的患者以及MET抑制剂治疗后患者，这也为日后伯瑞替尼扩大适应证，使更多患者获益奠定了基础。总之，伯瑞替尼是由我国药企自主研发的高选择性Ib类MET抑制剂，相信该药物获批上市将助力NSCLC靶向治疗发展，也期待众多研究者能继续完善其临床研究数据，提供更多循证医学数据，造福更多中国患者！

程颖教授：MET异常是NSCLC的重要致癌驱动基因， MET基因的异常改变不仅与肺癌的增殖、迁移以及血管生成密切相关，也是TKI治疗后重要的获得性耐药机制，被认为是继EGFR、ALK、ROS1之后的重要治疗靶点。MET通路异常的形式多种多样，主要包括MET突变、基因扩增和过表达。根据2022年中华医学会病理学分会联合国家病理质控中心、中华医学会肿瘤学分会肺癌学组、中国抗癌协会肺癌专业委员会和中国胸部肿瘤研究协作组共同制定的《非小细胞肺癌MET临床检测中国专家共识》，目前MET靶点诊断面临的非常重要的挑战就是检测手段和技术的规范、合理应用等问题。MET 14跳突是MET突变的主要类型，其在NSCLC中发生率约为0.9%-4%，对于MET 14跳突，目前推荐尽量采用大panel的二代测序技术，如果没有检测到MET突变，尤其对于非吸烟NSCLC，建议应用PCR或RNA-NGS复测。MET扩增在初治NSCLC患者的发生率约为1%-5%，继发MET扩增是EGFR-TKI获得性耐药的重要原因，发生率为5%-50%。虽然组织NGS检测可以检测到大部分MET扩增，但是对于多染色体等MET扩增可能会出现遗漏，结果存在一定的假阴性率，并且，MET扩增的cutoff值和临床获益阈值目前仍不明确，FISH方法仍然是检测MET扩增的金标准。MET过表达在NSCLC中发生率为13.7%-63.7%。而对于MET过表达的检测，采用常规的IHC即可，而IHC检测不同抗体的染色性能存在差异，IHC检测判读标准尚未统一，蛋白过表达获益阈值尚未明确。未来如何规范使用MET检测技术，探索更为优化的MET检测方法亦是MET通路的研究重点。

针对MET14跳突，国际上已经有特泊替尼和卡马替尼获批，在国内，赛沃替尼和谷美替尼也已经获批上市。卡马替尼和特泊替尼治疗初治MET 14跳突患者的ORR分别为为68.3%和62.3%，中位PFS 12.5个月和15.9个月，中位OS 25.5个月和22.7个月；国产药物赛沃替尼和谷美替尼的疗效也是可圈可点，赛沃替尼治疗的ORR为49.2%，中位PFS 6.9个月，谷美替尼治疗初治和经治患者的ORR分别为71%和60%，中位PFS分别为11.7个月和7.6个月；伯瑞替尼可以说后来居上，初治和经治患者的ORR分别为77.1%和70.6%，中位PFS 达14.1个月，基于以上数据，伯瑞替尼成功获批上市；此外，EGFR/MET双特异性抗体Amivantamab（JNJ-6372）、MCLA-129也在MET 14跳突患者中进行了治疗探索，期待后续更多的数据更新指导临床。EGFR-TKI治疗耐药后出现MET扩增的患者，奥希替尼联合赛沃替尼、卡马替尼联合吉非替尼和特泊替尼联合吉非替尼均进行了治疗探索，ORR分别为 65%、25%和68%，中位PFS分别为9.0个月、5.45个月和8.3个月；伯瑞替尼治疗MET扩增NSCLC患者的Ⅰb/Ⅱ期临床研究也正在进行中。而对MET过表达，SAVANNAH研究探索了奥希替尼联合赛沃替尼治疗奥希替尼耐药后MET过表达患者的疗效，ORR为49%，中位PFS为7.1个月。ADC药物Telisotuzumab Vedotin（ABBV-399）治疗MET 过表达NSCLC患者的ORR为19%，中位PFS为5.7个月，其Ⅱ期研究目前正在进行中。此外，赛沃替尼联合奥希替尼治疗奥希替尼治疗后进展的NSCLC患者的Ⅲ期研究（SAFFRON研究）和一线治疗EGFRm/MET+晚期NSCLC 患者的Ⅲ期研究（SANOVO研究）也正在进行中。

令人欣慰的是，目前多款药物已经布局MET异常人群，并且已经取得了一定的成绩。未来，随着对MET通路发生机制的不断探索及MET抑制剂治疗的不断研发，必将进一步改善晚期MET异常NSCLC患者的生存和预后。而伴随临床用药数量的进一步增加，如何解决靶向MET通路药物不可避免的耐药问题，也是研究者在未来临床研究探索中的重要方向。