通过各种技术手段对胰岛素分子进行修饰和改变，延缓外源性胰岛素在皮下组织的吸收速度，从而延长作用时间，是基础胰岛素研发的思路。

例如，传统的基础胰岛素类似物——甘精胰岛素，是将人胰岛素A链第21位天冬酰胺置换为甘氨酸，并且在B链羧基末端加了2个精氨酸，从而使其等电点发生变化^[2]。在pH 4.0的酸性制剂中，甘精胰岛素可以完全溶解；注射到皮下组织后（pH 7.4），由于环境pH值的变化，甘精胰岛素会形成六聚体微沉淀，再缓慢释放分解为二聚体和单体，被皮下毛细血管吸收进入循环^[2]。甘精胰岛素U300的分子结构和U100相同，不同的是，甘精胰岛素U300是U100的浓缩剂型，注射入皮下组织后，其皮下接触面积减少，胰岛素释放更缓慢^[3]。

新型长效胰岛素——德谷胰岛素，是将人胰岛素分子去掉了B链第30位苏氨酸，通过谷氨酸连接子，将16碳脂肪酸侧链连接在B29位赖氨酸上^[4]。在含有苯酚和锌离子的制剂中以可溶、稳定的双六聚体形式存在。当被注射到皮下后，苯酚快速弥散，德谷胰岛素构象发生改变，形成可溶、稳定的多六聚体长链。随着时间延长，锌离子缓慢弥散，多六聚体长链的末端会解离出德谷胰岛素单体，被吸收入血后发挥平稳的降糖作用。在血液循环中,德谷胰岛素与白蛋白可逆性结合，还可起到缓冲作用，进一步延缓德谷胰岛素到达靶组织的时间^[4]（图1）。

可见，基础胰岛素类似物通过各自不同的分子结构和作用机制发挥长效的作用。其中，德谷胰岛素的半衰期为25h，而甘精胰岛素U300和U100的半衰期分为19h和12h^[4]。

图1 德谷胰岛素延长作用机制三部曲：双六聚体-多六聚体长链-单体

理想的基础胰岛素，应满足作用时间持久、显著改善血糖、降糖疗效变异性小、低血糖风险低等条件。而如何选择基础胰岛素用于优化血糖管理，需要研究证据的支持。

药代及药效学证据：

德谷胰岛素的血药浓度和降糖疗效波动更小

作为浓缩型长效胰岛素，甘精胰岛素U300虽然较U100的半衰期稍有延长，但其生物利用度更低^[5]。并且其药效学研究显示，甘精胰岛素U300的降糖疗效-时间曲线虽然较U100更平缓，但从反映其降糖疗效的葡萄糖输注率24小时曲线下面积可以看出，U300的降糖效能降低了27%^[5]。

一项随机、对照、交叉研究纳入66例1型糖尿病（T1DM）患者，给予德谷胰岛素或甘精胰岛素U100 0.4 U/kg、0.6 U/kg、0.8 U/kg，每日1次注射，评估期药代动力学情况。结果显示，与甘精胰岛素U100相比，德谷胰岛素血药浓度波动程度更小，降糖效果分布更为平均（图2）^[6]。

图2 皮下注射后，不同长效胰岛素的血药浓度和降糖效果随时间分布情况

血糖变异性体现了血糖波动情况，已成为评价血糖控制的新指标。日内血糖变异性越高，低血糖发生率越高；日间血糖变异性越高，严重低血糖、主要心血管不良事件（MACE）及全因死亡发生率越高。研究显示，与甘精胰岛素U100相比，德谷胰岛素降糖疗效的日内变异性降低40%^[6]，而日间变异性则仅为甘精胰岛素的1/4（图3）^[8]。与甘精胰岛素U300相比，德谷胰岛素降糖疗效的日内变异性降低37%（图4），而日间变异性则也仅为U300的1/4^[9]。

图3 德谷胰岛素降糖疗效的日间变异性为甘精胰岛素的1/4

（AUCGIR，葡萄糖输注率曲线下面积；SS，稳态；CV，变异系数）

图4德谷胰岛素/甘精胰岛素U300降糖疗效的日内变异性比值0.63（P＜0.0001）

临床研究证据：

德谷胰岛素对空腹血糖的改善更优，低血糖风险更低

对比德谷胰岛素和甘精胰岛素U100的多项Ⅲ期临床研究显示，德谷胰岛素对空腹血糖的改善更优，低血糖风险更低^[10-15]。EU-TREAT研究亚组分析显示，既往使用甘精胰岛素U100的2型糖尿病患者转换为德谷胰岛素治疗6个月后，糖化血红蛋白（HbA_1c）进一步显著降低0.5%，空腹血糖进一步显著降低1 mmol/L，总体低血糖事件显著减少79%^[16]。

随机对照研究BRIGHT研究在2型糖尿病（T2DM）患者中比较了德谷胰岛素与甘精胰岛素U300的疗效和安全性，纳入929例既往未使用胰岛素的成人患者。结果显示，治疗24周时，与甘精胰岛素U300相比，德谷胰岛素组的空腹血糖较基线变化值要低0.43 mmol/L；德谷胰岛素较U300使用剂量减少20%，低血糖事件风险相当（图5）^[17]。

图5 BRIGHT研究显示，德谷胰岛素较甘精胰岛素U300的血糖改善更优、低血糖风险相似、使用剂量更少

真实世界研究CONFIRM研究也在初始胰岛素治疗的2型糖尿病患者中比较了德谷胰岛素与甘精胰岛素U300的有效性和安全性。结果显示，随访至6个月时，与甘精胰岛素U300相比，德谷胰岛素组的糖化血红蛋白较基线变化值要低0.3%；德谷胰岛素日使用剂量较U300减少10%，低血糖事件发生率降低30%（图6）^[18]。

图6 CONFIRM真实世界研究显示，德谷胰岛素较甘精胰岛素U300的血糖改善更优、使用剂量更少、低血糖风险更低