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肾小管脂肪酸代谢障碍是糖尿病肾病（DKD）进展的一个主要特征之一，尤其是脂肪酸氧化（FAO）的缺陷，这往往导致肾小管细胞损伤和纤维化。硫代硫酸盐硫转移酶（TST）是一种线粒体酶，在硫代谢中起着关键作用。既往研究表明，TST的活性与肥胖和胰岛素抵抗的发生率呈负相关，但TST能否通过调节肾小管上皮细胞线粒体FAO功能，进而影响DKD患者的肾小管功能目前仍不清楚。
基于此，2024年8月，来自浙江大学医学院附属第二医院的马坤岭团队在Cell Death and Differentiation杂志发表了题为“Deficiency of thiosulfate sulfurtransferase mediates the dysfunction of renal tubular mitochondrial fatty acid oxidation in diabetic kidney disease”的论文，发现TST可以缓解DKD小鼠的肾小管损伤及纤维化，表明TST可能是调节DKD肾小管损伤的关键因子。
首先，作者检测了DKD患者肾脏TST的表达情况。结果显示：DKD患者肾小管中TST表达水平明显降低，纤维连接蛋白表达水平显著升高，在高糖（HG）处理的HK-2细胞中，TST表达同样降低。（图1）
图1 DKD患者肾小管和高糖HK-2细胞中TST表达下调
随后，作者使用TST敲除（TST-KO）小鼠探究了TST基因对肾纤维化的影响。结果显示，与糖尿病WT小鼠相比，糖尿病TST-KO小鼠尿白蛋白和肌酐的比值（ACR）显著升高，肾损伤标志物KIM-1、纤维连接蛋白和α-SMA表达均上调，肾小管出现明显肿胀，线粒体结构严重受损，呈现出肿胀和碎片化的特征。这些结果表明，TST缺乏会导致加重肾损伤并促进纤维化的发生。（图2）
图2 TST缺乏会导致肾损伤以及纤维化
硫代硫酸钠（STS）作为硫供体与TST协同发挥作用，因此，作者探讨了STS治疗是否能够缓解肾脏纤维化。研究结果显示，STS治疗显著上调了TST的表达。与糖尿病WT小鼠相比，STS治疗后糖尿病TST-KO小鼠的ACR显著下降，KIM-1、纤维连接蛋白和α-SMA的表达水平有所降低，肾小管损伤得到减轻，线粒体形态恢复正常。这些结果表明，STS治疗通过激活TST表达对肾脏具有保护作用。（图3）
图3 STS治疗通过激活TST表达发挥对肾脏的保护作用
为了进一步探究TST缺乏对代谢途径的影响，作者对肾皮质进行了代谢组学分析。结果显示，TST缺乏小鼠与WT小鼠的代谢差异主要集中在酰基肉碱、核酸和有机酸等代谢物中。与糖尿病WT小鼠相比，糖尿病TST-KO小鼠的肾脏中长链酰基肉碱水平显著升高，而接受STS治疗的糖尿病组长链酰基肉碱水平显著降低。作者进一步探讨了TST对FAO的影响，结果表明，与对照组相比，过表达TST或使用STS治疗后，FAO活性显著增强。这表明，TST的过表达或STS治疗能够改善长链FAO功能障碍。（图4）
图4 过表达TST或者STS治疗可以改善长链FAO功能
最后，作者探讨了TST对脂质代谢，尤其是长链脂肪酸代谢的影响。结果显示，在糖尿病TST-KO小鼠中，S-巯基化的非常长链酰基辅酶A脱氢酶（VLCAD）表达显著下调，而TST的过表达则增加了糖尿病小鼠中S-巯基化VLCAD的表达水平。为了进一步明确TST通过影响哪个VLCAD的半胱氨酸残基发挥作用，作者对四个半胱氨酸残基分别进行了突变。结果显示，只有Cys237S突变体的S-巯基化水平显著低于WT VLCAD和其他半胱氨酸突变体。这表明，TST通过Cys237介导VLCAD的S-巯基化，进而改善线粒体FAO，缓解肾小管损伤与纤维化。（图5）
图5 TST通过Cys237介导VLCAD的S-巯基化调节线粒体FAO
文章结论与展望
在本研究中，作者首先发现TST能够下调糖尿病小鼠中KIM-1和α-SMA的表达水平，从而缓解肾小管损伤，同时还能够逆转糖尿病小鼠肾脏中的线粒体肿胀和碎片化。进一步研究表明，TST不仅能够改善FAO功能障碍，还通过Cys237介导VLCAD的S-巯基化，从而增强线粒体FAO功能，进而缓解肾小管损伤与纤维化。这一发现表明，TST是DKD肾小管损伤的重要调节因子，为治疗DKD引起的肾小管损伤和纤维化提供了新的潜在治疗策略。
来源：KidneyCode
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