脑胶质瘤是一种难治性的颅内原发恶性肿瘤，约占颅内肿瘤的46%^[1]。手术治疗和放化疗是脑胶质瘤的传统治疗策略，然而患者从标准治疗方案中的获益不甚理想，恶性胶质瘤患者5年总生存（OS）率不足10%^[2]。脑胶质瘤领域靶向治疗的探索从未停止，但由于脑胶质瘤异质性强，对药物血脑屏障透过性要求高，令脑胶质瘤精准治疗的探索进展缓慢。

MET信号通路异常常见于多种肿瘤，导致c-Met蛋白无法正常降解或过度表达，肝细胞生长因子（HGF）/MET下游通路持续激活，最终导致肿瘤生长与转移。此外，MET与其他受体酪氨酸激酶（RTKs）信号通路之间存在相互串扰作用，MET异常还是EGFR、VEGFR、ALK、ROS1、RET等多个靶点靶向药物的耐药机制^[3]。

脑胶质瘤中MET异常形式主要有MET融合、MET ex14跳突、MET扩增及MET蛋白过表达；约12%脑胶质瘤被发现存在MET融合^[4]，其中PTPRZ1-MET融合通常与MET ex14跳突同时出现在既往有低级别病史的胶质母细胞瘤中，发生率约为14%，并与更差的预后相关^[4-5]。《中国抗癌协会脑胶质瘤整合诊治指南（2022年）》与《脑胶质瘤诊疗指南（2022年）》均推荐MET基因作为分子病理检测指标，同时可作为治疗靶点^[6-7]。

从机制来看，伯瑞替尼可以与c-Met的Y1230残基发生π-π堆叠，特异性结合并稳定MET激酶自抑制构象，使MET蛋白难以激活，从而产生高选择性抑制。研究显示，伯瑞替尼在2μM浓度下，抑制MET活性高达 95.1％，而其他激酶（包括与MET相同家族激酶）几乎未被抑制。同时，研究还证实伯瑞替尼具有更高的细胞透过性和更低的外排率，提示其具有良好的血脑屏障通透性^[5]。

伯瑞替尼治疗PTPRZ1-MET融合（ZM融合）阳性（部分伴MET ex14跳突）复发高级别胶质瘤患者的Ⅰ期临床试验已经完成，并且发表在国际顶级期刊CELL杂志^[5]。药代动力学方面的研究结果显示，伯瑞替尼在200mg BID剂量下，人类脑脊液的药物浓度远超体内药效ED90浓度，BID给药达稳态后，脑脊液中伯瑞替尼浓度为血浆浓度5%，并随药物剂量增加而提高，证实伯瑞替尼可穿过血脑屏障，在CNS中发挥抗肿瘤活性。在疗效方面，ZM融合（部分伴MET ex14跳突）的复发高级别脑胶质瘤患者的疾病控制率（DCR）达到 66.7%，其中既往有低级别病史的胶质母细胞瘤（sGBM）的客观缓解率（ORR）为33%，中位总生存期为11.7个月。在安全性方面，伯瑞替尼治疗脑胶质瘤耐受性良好，未发生＞3级不良反应、剂量限制毒性及死亡。Ⅰ期临床研究的数据向大家证实了伯瑞替尼能够为MET基因异常的脑胶质瘤患者带来更长的生存获益。

在此基础上，伯瑞替尼治疗ZM融合基因阳性IDH突变的WHO 4级星型细胞瘤或有低级别病史的胶质母细胞瘤患者的Ⅱ/Ⅲ期关键注册临床研究（FUGEN研究）也已经完成。这项随机对照研究对比了伯瑞替尼与替莫唑胺剂量密度方案或依托泊苷+顺铂的安全性和有效性，其结果显示：相较于替莫唑胺密度方案及含铂化疗方案，伯瑞替尼可改善ZM融合脑胶质瘤患者生存，显著降低48%的死亡风险。期待伯瑞替尼在真实世界中有更好的临床表现，惠及更多脑胶质瘤患者。

基于伯瑞替尼的临床数据表现及良好耐受性，伯瑞替尼跻身多个指南共识，包括《中国肿瘤整合诊治指南—脑胶质瘤》和《中国中枢神经系统胶质瘤免疫和靶向治疗专家共识(第二版)》，树立脑胶质瘤精准治疗标杆^[8-9]。

2014年，首都医科大学附属北京天坛医院的江涛院士团队通过大量研究发现，ZM融合基因是脑胶质瘤从低级别进展到高级别的重要驱动基因之一，作为全球首个发现并报道ZM融合基因的专家团队，为脑胶质瘤分子病理的发现发展做出突出贡献。在此基础上，江涛院士团队携手鞍石生物科技，对这一致病基因进行更为深入的探索，成功研发出First-in-class药物——伯瑞替尼，并开展了伯瑞替尼应用于脑胶质瘤领域的研究工作。

精准医疗时代，对脑胶质瘤的研究提出了更高要求。研究者需要聚焦临床中的难点与痛点，通过基础研究探索肿瘤发生发展机制，挖掘有潜力的靶点，并最终转化为临床治疗决策，实现“从临床到实验室”和“从实验室到临床”的双向转化。伯瑞替尼治疗脑胶质瘤的研究，是中国临床医生携手创新研发型制药企业推进转化医学应用于临床的一次成功探索，是产学研一体化促进创新突破的典型案例。期待伯瑞替尼新适应症成功获批后，为中国脑胶质瘤患者带来更佳的治疗选择，造福更多患者。