SPACE研究是在2019年欧洲呼吸学会（ERS）年会上发表的一项大型观察性研究^[2]，该研究收集并分析了来自11个国家、共2162名慢阻肺稳定期患者的用药情况，并与2017年GOLD指南的药物推荐进行比对，以分析与指南推荐的吻合情况。结果表明，LAMA和ICS/LABA为慢阻肺患者最常用的治疗药物，分别为51.4%和51.3%，但仅23%的患者使用LAMA+LABA。

根据2017 GOLD指南对患者的分组，GOLD A/B/C/D四组使用含有ICS的治疗方案比例分别为48.8%、60.3%、66.3%和69.5%，其中LABA/LAMA/ICS三联疗法的比例分别为30.6%、38.1%、42.7%和48.6%（图1）。由此可见，在临床实践中，很多低风险患者也在使用ICS。

图1  GOLD A/B/C/D使用含有ICS的治疗方案以及三联方案的患者比例

而2017 GOLD指南则指出^[3]，持续性加重的C组患者或可从LABA/ICS治疗中获益，但应警惕ICS增加肺炎的发生风险；在D组患者中，LABA/LAMA治疗出现急性加重的患者，以及对可能存在或者疑似哮喘-COPD重叠综合征、和/或嗜酸性粒细胞计数高的患者，可选择LABA/ICS治疗。

这提示，真实的诊疗与指南有较大的差距，尤其是ICS在A和B组患者中存在不合理的过度使用，这可能导致患者面临较高的不良反应风险。

对三联方案LAMA/LABA/ICS治疗慢阻肺的疗效与安全性，已在多项随机对照试验和观察性研究中得到探索，然而结果不一。且随机对照临床试验都有严格的纳入和排除标准，都针对的是小范围、高选择性的人群。这提示，明确二联或三联治疗的临床应用价值，通过真实世界研究数据可能更能反映临床实践。

DACCORD研究纳入德国500个初级和二级医疗机构共12382例患者^[4]，8201例完成了1年随访，试验过程中不对治疗进行任何干预。研究的主要纳入标准是符合德国慢阻肺疾病管理项目标准的慢阻肺诊断、年龄40岁以上、起始或更换慢阻肺维持治疗方案。

针对该研究入组时及随访1年间接受LABA/LAMA或LABA/LAMA/ICS治疗的2000余例患者的分析结果显示，LABA/LAMA治疗组相较于三联治疗组：患者发生至少一次急性加重的比例显著更少（15.5%对26.6%，P＜0.001），急性加重发生率也显著更低（0.184对0.364，P＜0.001），慢阻肺评估测试（CAT）总分在第12个月较基线的改善也显著更多（-2.9±5.8对-1.4±5.5，P＜0.001），还有更大比例的患者具有临床意义的改善（61.8%对47.2%，P＜0.001）。

这一结果提示，与三联治疗相比，LABA+LAMA在减少真实世界慢阻肺患者急性加重风险，改善患者生活质量方面具有一定优势。对既往治疗的分析显示：随访1年期间有最大治疗获益的患者是既往接受LABA或LAMA单药治疗而后加用第二种支气管扩张剂的患者。

真实世界数据考虑了既往治疗对后续结果的影响，这是随机临床试验很少能考虑到的，随机临床试验的设计通常设置导入期将患者进行同质化，可能会影响其结果在真实世界的普适性和可行性。这可能是导致DACCORD研究结果和RCT研究结果有所差异的原因。

2019年发表在CHEST杂志上的一项真实世界队列临床研究^[5]，进一步说明LAMA/LABA与LAMA/LABA/ICS相比，在排除患者显著的嗜酸粒细胞增加以及频繁急性加重的情况下，治疗慢阻肺可能更具有优势，主要体现在LABA+LAMA联合治疗具有更低的肺炎并发症风险。

研究者纳入英国临床实践研究数据库中2002-2015年期间就诊的55岁以上的慢阻肺患者。对接受LABA/LAMA/ICS治疗的患者（6921例）与接受LABA/LAMA治疗的患者（1932例）在时间条件的高维倾向评分按照4：1进行匹配，并观察1年，评估患者出现中度或重度慢阻肺加重和重度肺炎的情况。

结果提示，在慢阻肺的真实世界治疗中，吸入LABA/LAMA/ICS与吸入LABA/LAMA相比，在减少慢阻肺急性加重方面疗效相当HR=0.97（95% CI：0.87-1.08）；对于嗜酸粒细胞＞6%的患者，HR=0.66（95% CI: 0.46-0.94）；对于有2次及以上急性加重史的患者HR=0.83（95% CI: 0.70-0.98）（表1）。同时，LABA/LAMA/ICS组患者具有显著更高的需要住院的严重肺炎发生风险（HR 1.46；95% CI：1.03-2.06）。

表1  对真实世界慢阻肺患者，吸入LABA/LAMA/ICS与吸入LABA/LAMA在减少急性加重方面的比较

因此，在排除患者显著的嗜酸粒细胞增加以及频繁急性加重的情况下，LABA/LAMA可能是更好的治疗选择。而根据该研究中的患者数据，嗜酸性粒细胞＞6%的患者仅占所有患者的约7%，有2次及以上急性加重史的患者则仅占1/5。此外，有研究提示嗜酸性粒细胞增加（≥300或≥400 cells/μl）同时伴频繁急性加重的患者仅约5%~10%，这进一步提示，真实世界临床实践中，含ICS治疗方案适用的人群比例占比较小，而不含ICS的双支扩可能更符合大部分慢阻肺患者的真实临床需求。

LABA/LAMA与LABA/ICS相比，疗效不减，肺炎风险更低

2019年3月发表在CHEST杂志上的一项真实世界临床研究^[6]，探索了LABA/LAMA与LABA/ICS相比治疗慢阻肺的疗效与安全性。研究者纳入英国临床实践研究数据库中2002-2015年期间就诊的55岁以上的慢阻肺患者。对同一天开始接受LABA/LAMA治疗的患者（没有使用ICS，1977例）与同一天开始接受LABA+ICS治疗患者（没有使用LAMA，1977例）在时间条件的高维倾向评分下进行匹配，并观察1年，评估患者是否出现中度或重度慢阻肺加重和重度肺炎的情况。

结果提示，在慢阻肺的真实世界治疗中，吸入LABA/LAMA与吸入LABA/ICS相比，在减少中重度慢阻肺急性加重方面疗效相当，HR=1.04，（95% CI, 0.90-1.20）。在减少急性慢阻肺加重风险方面也无显著差异，HR=1.04，0.94（95% CI, 0.65-1.36）。在减少需要入院的重度肺炎方面，LABA/LAMA起始较LABA/ICS起始治疗具有显著优势（HR=0.66；95% CI, 0.41-1.05），包括在接受治疗期间（HR，0.66；95% CI，0.48-0.92）^[6]（表2）。

表2  对真实世界慢阻肺患者，LABA/LAMA起始较LABA/ICS起始治疗的优势

CRYSTAL研究是第一项评估在中度慢阻肺患者中由当前治疗转化为茚达特罗格/隆溴铵（IND+GLY）后的有效性和安全性的Ⅳ期临床研究^[7]，结果显示，由当前治疗（ICS/LABA或LABA或LAMA）转化为茚达特罗/格隆溴铵治疗，能够更好的改善患者的肺功能、呼吸困难，降低临床严重恶化风险。

LABA/LAMA治疗慢阻肺患者的依从性特点

除了药物疗效与安全性外，患者对治疗药物的依从性也是影响治疗获益的重要因素。双支扩药物的应用为慢阻肺患者稳定期的管理带来了新的治疗选择，那么其依从性如何？真实世界OPAL研究对此进行了初步探索^[8]，结果显示，超过一半以上的患者对IND+GLY治疗具有良好的依从性（表3）。而依从性不佳，则主要与年龄较低（相对年轻）、没有对治疗足够重视等相关，临床可通过患者家属教育、患者教育等工作进一步改善。

表3  真实世界中慢阻肺患者对IND+GLY治疗的依从性

此外，用药方式也是保证患者是否具有良好用药依从性的重要方面。IND+GLY双支扩为吸入粉雾剂用胶囊，一般每日一次，每次吸入1粒胶囊剂量。IND+GLY吸入粉雾剂的吸入装置为比斯海乐®，该装置具有可听、可看、可感觉等特点，三重机制确保药品充分吸入，且操作比较简单，易于提高患者的依从性。

小结：

目前，慢阻肺是全球范围内发病率和死亡率最高的疾病之一。流行病学调查显示，我国慢阻肺患病率40岁以上达13.7%，60岁以上人群患病率已超过27%，年龄越高，患病率越高，总患病人数已接近1亿^[9]。因此，以减少急性加重次数、改善患者生活质量为目标的治疗策略的优化，对减轻我国慢阻肺疾病负担具有重要意义。在慢阻肺的治疗推荐中，LAMA和LABA均是慢阻肺初始维持治疗的常用药物。在疾病进展后，则可以推荐使用LAMA/LABA联合治疗。真实世界证据提示，LAMA/LABA符合真实世界更多慢阻肺患者的治疗需求，且可能较含有ICS的治疗方案具有更低的肺炎并发症风险，是值得临床进一步推广应用的治疗选择。

参考文献：

1. 2020 GOLD guidlines.

2. Yochai Adir, et al.. ERS. 2019. PA2509.

3. 2017 GOLD guidlines.

4. ATS 2019壁报206.

5. Samy Suissa, et al. CHEST 2 November 2019.

6. Samy Suissa, PhD et al .CHEST 8 April 2019.

7.  Vogelmeier C, et al. Respir Res. 2017;18:140

8. Roche N, et al. ERS 2018;PA777.

9. Lancet. 2018 Apr 09. DOI:10.1016/S0140-6736(18)30841-9.

MCC号OTH20041003有效期2021-04-08，资料过期，视同作废。